CD2相关蛋白在阿尔茨海默病Tau蛋白介导的神经元损害中的作用及机制

Alzheimer’s disease (AD) is the most common neurodegenerative disease. AD patients are characterized by dementia and should be taken care of in the late stage of the disease, which is a huge burden to the families and the society. Recent Genome wide association studies (GWAS) and investigation in our institute indicated the single nucleotide polymorphisms (SNP) of CD2 associated protein (CD2AP) gene modulated the AD risk. In renal glomerulus, CD2AP interacts with actin, maintaining the structure of podocyte. But its function in central nervous system is not clear. Latest research indicated low level of CD2AP enhanced the Tau neurotoxicity to neuron. Tau neurotoxicity enhanced the abnormal accumulation of F-actin and influenced the function of dendritic spine. Dendritic spine is the important part of synapse and its structure is supported by F-actin. So, we speculated that CD2AP played a protective role in Tau induced neurotoxicity, which might be caused by regulation of F-actin structure or synaptic function. Here we will prepare the AD cell model overexpression or inhibited expression of CD2AP, together with the AD mice model (Tg4510), to explore the probable role of CD2AP in Tau neurotoxicity in AD pathogenesis. This investigation will be helpful to find the therapy target of AD.

阿尔茨海默病（AD）是最常见的神经变性病，患者以痴呆为主要表现，生活不能自理，给家庭和社会造成极大负担。高加索人GWAS研究及我们小组前期研究均发现CD2相关蛋白（CD2AP）基因多态性与晚发性AD发病风险有关。在肾小球，CD2AP与肌动蛋白（actin）相互作用，维持足细胞形态。但CD2AP在神经系统的功能研究甚少。最新发现CD2AP减少会加强异常tau对神经元的损伤。异常Tau损伤增加F-actin聚集，影响神经元突触重要组成部分树突棘的功能。后者的形态由F-actin骨架结构维持。综合上述研究结果，我们推测CD2AP对异常Tau损伤起保护作用，且可能通过调节F-actin或突触结构及功能来实现。本研究利用CD2AP过表达或表达下调的细胞模型及突变Tau的AD小鼠模型（Tg4510），观察CD2AP在AD Tau损伤机制中对神经元的保护作用及机制。上述研究可为AD治疗提供新靶点。

阿尔茨海默病（AD）是最常见的神经变性病，患者以痴呆为主要表现，生活不能自理，给家庭和社会造成极大负担。在高加索人群中的GWAS研究及中国人群中的基因靶向测序研究均发现CD2相关蛋白（CD2AP）基因多态性会增加晚发性AD发病风险。CD2AP在神经元中表达，但对其功能知之甚少。此课题主要通过异常Tau过表达细胞模型、CD2AP表达减少的细胞模型以及MAPT P301S转基因小鼠模型研究CD2AP是否在异常Tau介导的AD发病中起保护作用及其可能的机制。研究发现，CD2AP参与神经骨架调节，其表达下降会引起神经元突起的长度明显变短，树突棘减少，在异常tau过表达细胞模型中CD2AP表达量下降会增加细胞凋亡，这些可能是通过影响了F-Actin导致。CD2AP与F-actin结合，在MAPT P301S小鼠模型中表达量较对照小鼠有明显的变化。在8月龄的MAPT P301S 转基因小鼠双侧海马立体定向注射AAV-CD2AP（实验组）和AAV空载体（对照组）的模型中，实验组小鼠在水迷宫实验中的表现优于对照组小鼠，但由于样本数量太少，目前尚无统计学意义差异。本研究提示在AD的异常tau机制中，CD2AP表达量下降会增加神经元损伤，可能通过影响F-actin的表达而影响树突棘形态，而含量增加可能对AD发生有保护作用。上述研究可为AD机制提供新线索，可能为治疗提供新靶点。