IL-1β保护造血干祖细胞抵抗辐射的机制研究

Radiotherapy and chemotherapy are regular clinical options to treat tumors, but both of them cause severe impairment of hematopoietic issues and cells, resulting dreadful side effects. How to protect the hematopoietic cells from irradiation damage is still a problem. Interleukin 1β (IL-1β) is an extensively studied inflammatory cytokine and mounting evidence indicates that administration of moderate IL-1β before a lethal-dose irradiation protected most of the irradiated mice. IL-1β accelerated hematopoietic recovery, but the exact mechanism responsible for this protective effect is still unknown. Recently we found that IL-1β contain a cysteine that could be modulated by reactive oxygen species（ROS）and different type modulation affect IL-1β bioactivity. IL-1β can directly caused proliferation of certain hematopoietic progenitor cells. Based on these results, we plan to continue the study on cysteine-modulation regulated IL-1β bioactivity in vitro and in vivo and the effects of these kinds of modulation to hematopoietic stem progenitor cells. We aim to elucidate the target cell and molecular mechanism of IL-1β protection effect, and dissect the relationship between IL-1β and other radioprotection proteins, such as p53 and Puma. We hope to clear out one or more undefined molecular target related to radioprotection property in hematopoietic stem cells and to provide theoretical basis for clinical therapy.

放化疗是临床上治疗肿瘤的重要手段，但辐射及化疗药物易导致造血组织和细胞的损伤，产生严重的副作用。如何保护正常造血细胞免受辐射损伤目前仍是个难题。白介素1β（IL-1β）是一种多功能的炎性因子，有研究表明适量的IL-1β预处理可以提高实验小鼠的抗辐射能力，促进骨髓造血重建，但其作用机制至今还不十分清楚。最近我们在研究中发现IL-1β分子内存在可被氧化还原修饰的半胱氨酸位点，而且不同类别的氧化修饰能够影响IL-1β的活性，IL-1β还能直接促进特定造血祖细胞增殖。基于以上研究背景，我们拟在体内外分析修饰后的IL-1β功能的变化，IL-1β对造血干祖细胞的效应，明确IL-1β促进造血重建的作用的分子机制，并综合分析IL-1β信号与其它抗辐射相关蛋白（如p53、Puma）的相互关系。通过该研究，我们期望明确一些与造血干祖细胞耐辐射相关的分子靶点，为今后临床设计精准治疗方案提供理论依据。

放化疗是临床上治疗肿瘤的重要手段，但辐射及化疗药物易导致造血组织和细胞的损伤，产生严重的副作用。如何保护正常造血细胞免受辐射损伤目前仍是个难题。白介素1β（IL-1β）是一种多功能的炎性因子，有研究表明适量的IL-1β预处理可以提高实验小鼠的抗辐射能力，促进骨髓造血重建，但其作用机制至今还不十分清楚。本项目基于以上认知继续深入开展研究。首先，造血重建起始于造血干祖细胞的增殖分化，我们在原有的造血干祖细胞分群方法上再细化分群，得到IL-1R阴/阳性的不同造血干细胞亚群，并通过体外实验和小鼠移植实验确认IL-1R阳性的干细胞群在造血重建过程中发挥了关键作用。再者，我们研究发现体内存在的还原性物质谷氧还蛋白（Glutaredoxin,Grx）可以与IL-1β分子内半胱氨酸残基反应，这种修饰（188-Cys的谷胱甘肽化）可保护IL-1β免于过度被氧化失活，维持了IL-1β的存在时间和生物活性，促进了造血干祖细胞增殖分化和造血重建。这些研究结果确认了IL-1β促进辐射损伤后造血重建的靶位细胞，阐明了体内氧化还原反应调控IL-1β活性功能的机制。同时，研究结果提示我们可以通过氧化还原修饰手段预先调控IL-1β类的炎性因子活性，从而改善其功能的发挥。研究结论对损伤后造血干细胞移植方案和与IL-1β相关疾病的临床治疗方案提供了新的理论依据和设计思路。