胰腺癌中组蛋白去乙酰化酶3介导的组蛋白乙酰化修饰的作用机制研究

胰腺癌是常见的恶性肿瘤之一，死亡率高，且发病率逐年上升，其发生发展与基因表达调控密切相关。组蛋白乙酰化修饰是调控基因表达的重要方式，但胰腺癌发生发展中相关基因的表达调控机制目前还不清楚。预研究表明胰腺癌中组蛋白去乙酰化酶3（HDAC3）表达上调且与组蛋白乙酰化转录调控相关。本课题拟在预研究的基础上，在分子、细胞及整体动物水平上，针对HDAC3介导的组蛋白乙酰化转录调控机制进行研究，阐明其在胰腺癌增殖与凋亡中的作用，并进行临床样本验证。该研究对进一步探讨表观遗传学调控机制在胰腺癌发生发展中的作用具有指导意义。

胰腺癌是常见的恶性肿瘤之一，死亡率高，且发病率逐年上升，其发生发展与基因表达调控密切相关。组蛋白乙酰化修饰是调控基因表达的重要方式，但胰腺癌发生发展中相关基因的表达调控机制目前还不清楚。预实验表明胰腺癌中组蛋白去乙酰化酶3（HDAC3）表达上调且与组蛋白乙酰化转录调控相关。本课题在预研究的基础上，在胰腺肿瘤细胞系及胰腺癌病理组织中，针对组蛋白去乙酰化酶3（HDAC3） 介导的组蛋白乙酰化转录调控机制进行研究，力求阐明其在胰腺癌增殖与凋亡中的作用。通过三年多的基础研究，本课题组发现（1）人体胰腺癌病理组织中组蛋白去乙酰化酶3（HDAC3）蛋白表达水平增加；HDAC3敲低及过表达实验揭示其通过下调P53、P27和Bax基因启动子区组蛋白H3赖氨酸K9乙酰化水平介导上述基因转录抑制，进而促进胰腺肿瘤增殖、迁移侵袭和耐药。课题组的研究又发现（2）长链非编码RNA（long noncoding RNA, lncRNA）MALAT1在胰腺癌中高表达，干扰MALAT1后肿瘤细胞增殖、侵袭和迁移能力下调，涉及到分子机制包括G2/M周期阻滞、凋亡增加、上皮间质转化（EMT）及干性相关基因表达发生变化，其机制可能为MALAT1启动子区域组蛋白去乙酰化酶（HDAC）招募量减少进而介导其转录激活相关，目前相关实验正在进行中。课题组初步研究还发现（3）与HDAC3相比较，另外一类组蛋白去乙酰化酶的亚型HDAC10低表达与消化道肿瘤预后负相关，目前进一步的机制研究还在进行中。本课题组的研究对进一步探讨表观遗传学调控机制在胰腺癌发生发展中的作用具有一定的指导意义。.项目研究成果分别发表在International Journal of Oncology（Vol45 No4 Pg1523，2014），Oncology Reports（Vol32 No6 Pg2485,2014），和Int J Clin Exp Pathol（Vol7 No9，Pg5872，2014）。申请国内发明专利一项，申请号2010102418502。