以蛋白质间的替换作用为释放动力的t-PA缓释系统的构建

Tissue-plasminogen activator (t-PA) is the main drug clinically used in the treatment of thrombotic diseases. The major issue in the therapeutic use of t-PA is its very short half-life in the circulation. Efforts have been made to overcome this deficiency by drug encapsulation and release. In the proposed research a new concept of t-PA releasing system based on the different affinities of t-PA and plasminogen to ε-lysine will be developed.In this system, t-PA is released from ε-lysine modified carriers into blood by plasminogen displacing. The t-PA releasing system will be constructed on the carriers with porous structure.By varying structure and chemistry of the carriers, t-PA releasing driven by plasminogen displacing could be regulated. Factors that affect the binding, releasing and activity preserving of t-PA, as well as biological properties of the system will be investigated. The system can be also constructed on other functional mateirals, such as porous nanoparticles and vascular grafts, and thus would be promising in therapeutic and blood-contact applications.

组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）是临床上用于治疗血栓相关疾病的主要药物，其应用过程中的主要问题是半衰期短，采用药物包载和释放的方式是解决该问题的主要方法之一。本项目拟构建一种概念上全新的t-PA释放系统：巧妙利用t-PA和Plg（纤维蛋白溶酶原）与ε-赖氨酸之间亲和性的差异，使负载于ε-赖氨酸化载体上的t-PA在接触血液环境时被Plg替换而得以释放。课题拟在具有多孔结构的载体上构建上述t-PA释放系统，通过改变载体的多孔结构及化学组成控制Plg对t-PA的替换作用，从而调控t-PA释放速率。将系统研究载体结构和化学组成对t-PA的负载、释放以及活性的影响，并评价该t-PA释放系统的各方面生物性能。该系统可推广至多种形式的多孔载体上，如纳米药物载体或血管植入材料，从而实现其在t-PA溶栓治疗以及血液接触材料方面的应用。

组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）是临床上用于治疗急性血栓症的主要药剂，在实际应用过程中的主要问题是半衰期极短，将t-PA进行包载和血液中释放是过去解决该问题的主要方法。本项目提出了一种概念上全新的t-PA释放系统：巧妙利用t-PA和血纤维蛋白溶酶原（Plg）与ε-赖氨酸之间的亲和性差异，使负载于ε-赖氨酸化载体上的t-PA在接触血液环境时被Plg替换而得以释放。在项目执行过程中，采用静电纺丝技术构建多孔材料，并在材料上引入ε-赖氨酸。研究表明，该材料能够通过特异性相互作用负载大量t-PA，而所负载的t-PA只有在Plg存在的时候才会被显著释放，说明Plg对t-PA的替换作用是促使t-PA释放的主要动力。此外，在t-PA释放的同时，Plg不断富集于材料表面并被t-PA激活，从而赋予材料原位产生纤溶酶的特性（溶栓）。在构建t-PA释放系统的同时，还优化了ε-赖氨酸化多孔材料的制备方法和亲和性配体ε-赖氨酸的固定方法，并进一步探索了其他种类的t-PA亲和配体。在这种全新的t-PA释放概念中，t-PA的负载是基于其对配体的亲和性作用，而t-PA的释放是基于蛋白质之间的替换作用，这对于蛋白质t-PA而言是一种温和而有效的方式。这种释放系统可以构建在药物载体或血液接触材料上，从而实现其在t-PA溶栓治疗以及心血管植入材料方面的应用。