血管紧张素Ⅱ2型受体在胰岛B细胞中的作用

循证医学证据发现血管紧张素Ⅱ1型受体拮抗剂（ARB）的应用可以降低糖尿病的发生率，但其具体机制尚不清楚。我们在对此机制进行研究时发现ARB可以使胰岛B细胞INS-1中血管紧张素Ⅱ2型受体（AT2R）和胰腺-十二指肠同源盒（PDX）-1的表达明显升高，而且选择性抑制AT2R后可以下调PDX-1的表达，此提示AT2R在胰岛B细胞中发挥着重要作用，而目前尚无此方面的研究。文献报道AT2R主要在胚胎期高表达，成体组织表达少，但在某些病理条件下可被激活。我们知道调节胰岛B细胞分化的因子均有胚胎期一过性表达增高的特点，因此我们推测AT2R可能在胰岛B细胞分化过程中发挥一定作用，进而影响B细胞功能。本研究将从细胞和动物水平特异性地增加和抑制AT2R在胰岛B细胞中的表达，观察在正常状态和胰岛素抵抗状态下AT2R对胰岛B细胞分化、增殖与凋亡以及胰岛素分泌功能的作用机制，进而为改善胰岛B细胞功能提供新的靶点。

血管紧张素Ⅱ是肾素-血管紧张素系统的主要活性成分，其通过激活血管紧张素Ⅱ1型受体引起胰岛素抵抗和胰岛素分泌障碍，但有关血管紧张素Ⅱ2型受体（AT2R）在糖尿病发病机制中的作用尚不清楚。本研究则通过体外和体内试验对AT2R在胰岛B细胞中的作用进行了评价。我们发现在高脂喂养的肥胖大鼠中应用AT2R激动剂C21治疗后可以显著降低大鼠的血糖水平，增加胰岛素的分泌以及胰岛细胞中胰岛素、GLUT2和PDX-1蛋白的表达。同样INS-1细胞的体外试验显示C21通过激活AT2R可以逆转棕榈酸酯诱导的细胞凋亡，增加细胞活性和胰岛素分泌功能。这些结果均提示AT2R的激活对胰岛B细胞具有保护作用，可以逆转细胞凋亡和改善胰岛素分泌功能。但同时当我们应用重组腺病毒质粒转染技术使AT2R在INS-1细胞中过表达后却发现AT2R的过表达通过激活caspases凋亡信号途径诱导细胞凋亡，使INS-1细胞活性下降以及胰岛素分泌能力降低，而这些效应不依赖于外源性AngⅡ的存在。此结果与之前的结果存在矛盾性，但AT2R的这一矛盾性在心血管系统中同样存在，结合文献分析主要与试验方法有关。质粒转导技术使细胞中AT2R的表达过度增高，会引起细胞膜结构的改变而导致细胞凋亡，这一作用不依赖于AngⅡ的存在，而AT2R激动剂一般不影响AT2R的表达或仅仅使其轻度升高，通过激活AT2R及其下游信号通路对细胞发挥保护作用。综上所述，AT2R的激活对胰岛B细胞具有保护作用，其激动剂可能成为糖尿病治疗的新领域，但鉴于AT2R对细胞生存的复杂性效应，因此还需要进一步全面地探讨AT2R及其下游信号通路作用机制去评价其在糖尿病治疗中的应用价值。