调节性B细胞参与HCV致病及免疫逃逸的机制研究

Hepatitis C Virus (HCV) is prone to escape from the immune response, which may contribute to chronic infection of HCV in approximately 80% of cases, resulting in liver fibrosis, cirrhosis and even hepatocellular carcinoma. Most of the studies about the mechanism of HCV immune escape focus on the virus mutation, inhibition of INF-gamma secretion and T cell immune escape. Regulatory B cells (Breg), a kind of newly discovered immune suppressive cells, is reported to participate in the immune escape of HIV and HBV. There is no report so far about the relevance of the HCV and Breg. Our previous data showed that HCV can induce the production of IL-10 in B cells. The present project aims to explore the role that Breg plays in HCV immune escape and the possible mechanism. The cell signaling of the induction of Breg will also be studied. This project will provide experimental data and new target for the clinical therapy.

丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus，HCV）感染后易于形成免疫逃逸，导致近80%的急性丙肝病人感染慢性化，进而演变为肝纤维化、肝硬化甚至肝癌。当前关于HCV引起免疫逃逸机制的研究多集中在病毒自身的变异、病毒对干扰素途径的抑制作用及T细胞免疫逃逸方面。调节性B细胞 (Regulatory B cell，Breg) 是新近发现的免疫抑制细胞，有研究发现Breg参与艾滋病毒及乙肝病毒等病毒感染的免疫逃逸，国内外均未见Breg与HCV相关性的研究。项目组前期实验显示，HCV可以在体外诱导Breg的分化，并分泌IL-10。本项目将首次研究Breg在HCV免疫逃逸及感染慢性化中的作用机制，明确HCV诱导Breg分化的细胞信号通路，为HCV的临床治疗提供新的靶点和实验依据。

丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus，HCV）感染后易于形成免疫逃逸，导致近80%的急性丙肝病人感染慢性化，进而演变为肝纤维化、肝硬化甚至肝癌。当前关于HCV引起免疫逃逸机制的研究多集中在病毒自身的变异、病毒对干扰素途径的抑制作用及T细胞免疫逃逸方面。调节性B细胞 (Regulatory B cell，Breg) 是新近发现的免疫抑制细胞，有研究发现Breg参与艾滋病毒及乙肝病毒等病毒感染的免疫逃逸，国内外均未见Breg与HCV相关性的研究。项目组前期实验显示，HCV可以在体外诱导Breg的分化，并分泌IL-10。我们的实验研究首次揭示Breg在HCV感染中的作用机制。我们的研究内容如下：首先测定HCV对Breg的诱导作用；利用HCV感染小鼠模型，检测HCV对Breg的刺激活化作用，明确Breg参与HCV免疫逃逸的细胞机制；确定HCV诱导Breg的细胞受体及下游信号通路。通过检测HCV病人及HCV感染动物模型，我们发现HCV可以诱导Breg的产生； HCV通过HCV可能通过结合B细胞表面TLR4和CD81分子，活化JNK激酶，引起IL-10分泌增加。HCV感染细胞中C-maf表达明显增加；C-maf对Breg分泌IL-10具有调控作用；我们设计表达了CD19scFv-IL-10R融合蛋白，用此来封闭 Breg细胞。我们将此蛋白应用于肿瘤的治疗中，结果显示它可以明显抑制肿瘤的生长，它对HCV感染的治疗作用尚在研究中。通过本项目的研究，我们深入阐明HCV感染中Breg的作用机制，进一步揭示HCV的免疫逃逸机制及致病机制，明确HCV感染易慢性化以及形成纤维化的原因，为丙型肝炎的临床治疗提供新思路和理论依据。