PPARα在肝癌细胞中的功能及其分子机制的研究

HCC is the second leading cause of cancer related deaths in China. Due to limited therapeutic options and the resistance to chemotherapy, there is an urgent need to search for molecular targeted therapies for HCC. Peroxisome proliferator activated receptor alpha (PPARα) belongs to the nuclear hormone receptor superfamily and plays physiologic roles in energy homeostasis by modulating glucose and lipid metabolism and transport. Our preliminary data shows that mRNA expression of PPARα is significantly down-regulated in tumor tissues compared with their adjacent normal tissues. Over-expression of PPARα causes significant decrease in HCC cell viability. PPARα ablation appears to enhance DEN-induced hepatocarcinogenesis in mice. These results suggest that PPARα may play a tumor suppressive role in liver cell. Based on these data, we will focus at: 1) the role of PPARα in hepatocarcinogenesis; 2) the network of which PPARα regulates in hepatocarcinogenesis; 3) the clinical value of PPARα in hepatocarcinogenesis. This project has important scientific significance to reveal the molecular mechanism of HCC, and to evaluate potential diagnostic and therapeutic targets in HCC.

在我国，肝癌位居癌症死亡第二位，但其发生机制尚不清楚，治疗手段有限，患者预后差，因此识别新的肝癌相关分子靶点极为重要。过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）在肝脏中调控基因的表达，从而调控糖类及脂质代谢。在以往的研究中，我们发现PPARα基因表达在肝癌样本中下调；在肝癌细胞株中过表达PPARα基因会显著抑制细胞生长；敲除PPARα基因的小鼠对于DEN诱导的肝癌发生明显较野生型小鼠增多。上述结果提示PPARα基因在肝细胞中起到肿瘤抑制的作用。基于已有数据，本课题将致力于：1）进一步证实PPARα在肝癌细胞中的作用；2）研究在肝癌中PPARα抑制肿瘤增殖功能的分子机制；3）探讨PPARα在肝癌中的临床意义。本项目的开展对进一步揭示肝癌发病的分子机制，找到具有临床应用价值的肝癌诊断和治疗靶点具有重要的科学意义。

肝癌在我国是导致癌症相关死亡第二位的恶性肿瘤，目前治疗手段有限，患者预后差。本研究旨在识别新的肝癌相关分子靶点，为探讨新的治疗提供理论参考。前期研究发现过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）在肝癌样本中表达下调，在肝癌发生发展的可能发挥肿瘤抑制基因的作用。本研究通过综合运用肿瘤分子生物学技术，1）体内及体外实验进一步验证了PPARα在肝癌进展中的肿瘤抑制作用，证实了PPARα能够通过抑制肝癌细胞增殖以及促进肝癌细胞凋亡来抑制肿瘤细胞的生长；2）通过RNA芯片技术，探讨了PPARα在肝癌细胞中调控的分子通路；3）PPARα通过直接抑制 NF-κB 的分子途径而影响肿瘤的生长， IkBα 是其中的重要分子，其启动子区含有PPARα的结合位点并受PPARα直接调控；4）研究及探索了一系列潜在与PPARα同源的环状RNA，并且验证了其中circ5379-6对肝癌生长的影响。本研究进一步揭示肝癌发病的分子机制；阐明了在肝脏内起着重要作用的转录因子PPARα与肝癌发生发展的关系，为下一步探索肝癌的新治疗靶点提供了重要的理论基础。