心肌能源代谢和心力衰竭 -Acot1的作用及其调控机制研究

There is emerging evidence showing that the disturbances in myocardial substrate metabolism contribute to the progression of left ventricular remodeling and to heart failure. However, the impact of myocardial substrate metabolism on ventricular contractile function and the underlying molecular mechanisms are poorly understood. Our previous study revealed that Acot1, a gene involved in fatty acid metabolism, is highly up-regulated in the heart of db/db mice by using global gene expression analysis and obtained evidence to support the concept that Acot1 may have protective effects on cardiac dysfunction in the diabetic heart via PGC1α/PPARα signaling pathway. To continue our study, we plan to generate cardiac specific Acot1-deficient mice and mice with cardiac specific overexpression of Acot1. By using these gene-modified mice, we will investigate the role of Acot1 in myocardial substrate(fatty acid and carbohydrate) metabolism, in mitocondrial biogenesis and function, and in cardiac function. We will characterize the abnormalities of subatrate metabolism and mitocondrial dysfunction occurred in these mice, and importantly the impact they have on left ventricular function and the underlying molecular mechanisms or signaling pathways. We believe that our study will help us understand the mechanism of metabolic abnormanilies occurred in heart failure and the consequences of these metabolic changes on heart function, which will provide basis for generating novel therapeutic target by manipulation of cardiac energy metabolism in heart failure.

近期证据显示能源代谢异常对心力衰竭和左室重构的发生发展起重要作用，但其具体作用和分子机制尚不清楚。我们的前期研究发现Acot1, 一种参与脂肪酸代谢的酶，在糖尿病小鼠心肌组织中表达显著增高并可通过PGC-1α／PPARs途径介导的脂肪酸氧化减低以及线粒体功能改善，防止或改善糖尿病小鼠的心肌功能障碍。本项目将在此基础上，建立Acot1心脏特异性转基因小鼠和Acot1心脏特异性基因敲除小鼠，并以此为研究模型，探讨Acot1 对心脏能源底物代谢（脂肪酸和葡萄糖代谢）、线粒体生物合成与线粒体功能、以及最终对心肌功能的影响，阐述心肌细胞能源代谢与心力衰竭之间的关系，并对其分子信号转导机制进行研究。这一研究对于阐明心衰时心肌细胞能源代谢紊乱的机制及其与心脏功能衰竭间的关系具有重要意义，并可为心力衰竭的代谢治疗发现新的分子干预靶点提供理论依据。

近年来研究显示，心脏能源代谢与心力衰竭和心脏病理性重塑之间存在密切的关系。我们前期的研究发现，脂代谢相关蛋白Acot1在糖尿病小鼠心脏中表达明显升高，然而Acot1在其中的作用并不清楚。因此我们主要研究Acot1在糖尿病心肌病中的作用及相关机制。实验过程中，我们发现Acot2蛋白与Acot1蛋白高度相似，并且Acot2在心脏中的表达丰度更高，因此，我们同时做了Acot2在糖尿病心脏病中的研究。研究结果显示：Acot1可改善糖尿病心脏舒张功能不全，并通过减轻内质网应激，改善心脏炎症，进一步改善心脏病理重塑；Acot2可改善高脂诱导的心肌细胞氧化应激反应，从而减轻心肌细胞胰岛素抵抗，进而改善心脏舒张功能不全；此外，我们意外地发现Acot2靶向干预心脏可调控全身能量稳态/肥胖。表现为：心脏过表达Acot2可改善高脂饮食诱导的肥胖、血糖升高和糖耐量受损。肝脏脂肪变性和脂肪重量亦有明显减轻。心脏沉默Acot2则表现为相反的结果。小鼠代谢笼监测实验显示，Acot2通过促进小鼠产热，减轻高脂饮食诱导的肥胖。我们的研究发现心脏高表达Acot1/2可改善糖尿病心肌病。因此，Acot1/2可作为改善糖尿病心脏病的潜在治疗靶点；此外，我们的研究结果证明心脏靶向Acot2基因表达可调控全身能量代谢，可作为改善肥胖的一个潜在治疗靶点；心脏靶向基因干预可调节系统能量代谢，说明心脏也是一个重要的能量代谢调节器官，丰富了对心脏功能的认识。