窄粒径分布高岭石的可控制备及其尺寸依赖生物学效应研究

Aim on the saving and effective use of clay mineral resources, an innovative cancer therapy strategy regarding the use of nanoclay minerals has been designed. Based on the stable chemical composition, micro morphology structures, and physicochemical properties of natural two-dimensional kaolinite nanoclay, the crystal structure, regular morphology, uniform size, and biosecurity of kaolinite nanoclay has been prepared. Establish an evaluation system on the particle size distribution of kaolinite, which could provide evidence for the design and selection of size distribution. Study on the size dependent biological effects of kaolinite with narrow particle size distribution, and filter the optimal size distribution based on the biological characteristics of tumor microenvironment. Explore the biosecurity, bio-nano interface, uptake and distribution at the cellular level under the size effect. Reseults of this project will provide a kind of technique for high value processing of minerals and a new idea for the cancer therapy.

项目瞄准粘土矿物的资源节约和高效利用，拓展纳米粘土矿物在抗肿瘤载体材料领域应用。基于片状高岭石稳定的化学组成成分、丰富的表面基团和独特的形貌结构，开发符合肿瘤微环境生物学特征、矿物晶型完整、粒径尺寸纳米级且尺寸分布窄的矿物纳米化加工方法，实现满足抗肿瘤纳米载体材料要求的窄粒径分布高岭石纳米片的可控制备。建立相对全面的粒径评价体系并建立“预插层-纳米化-窄化分离”的平衡关系，为粘土矿物用于抗肿瘤纳米载体的粒径设计与选择提供依据。重点研究窄粒径分布高岭石纳米片的粒径尺寸与细胞生物学效应的构效关系，筛选出符合肿瘤微环境生物学特征的粒径尺寸。探讨尺寸效应下纳米化高岭石与肿瘤细胞之间的相互作用，解析肝癌细胞模型中的摄取分布、胞吞/胞吐途径外排机理，生物介质及肿瘤微环境中的稳定性。项目研究成果有望研发用于抗肿瘤载体纳米材料领域的新型无机非金属二维材料，实现廉价矿物材料在抗肿瘤纳米载体材料领域的应用。

项目基于片状高岭石稳定的化学组成成分、丰富的表面基团和独特的形貌结构，开发符合肿瘤微环境生物学特征、矿物晶型完整、粒径尺寸纳米级且尺寸分布窄的窄粒径纳米化加工方法，实现满足抗肿瘤纳米载体材料要求的窄粒径分布高岭石纳米片的可控制备。项目的主要创新点与结论如下：. 1. 基于超声破碎剥离-差速离心分级技术及流体力学模拟实现非球形形貌颗粒受力分析及粒径分布可视化，形成粒径尺寸500±20 nm和长径比10的高岭石的典型黏土矿物粉体原料纳米加工技术。. 2. 利用碳原子总数不超过12的常见氨基有机物（二甲亚砜、甲醇、短链烷基胺、长链烷基胺、氨基硅烷等），采用逐级插层的置换方式，调控高岭石层间距从0.7 nm至4.2 nm。. 3. 肿瘤细胞对于埃洛石颗粒的摄取和内吞具有尺寸依赖性和时间依赖性，内化后的高岭石颗粒集中分布于核外胞质中，肿瘤细胞内分布具有显著的空间差异性和细胞器特异性。. 4. 发现颗粒尺寸和电荷对于药物装载的释放影响。抗肿瘤药物阿霉素装载量无明显尺寸依赖性且均高于50%，但控制释放的电荷依赖性明显。. 项目研究期间，以第一作者和通讯作者在Nature Communications、Applied Clay Science、Science China Chemistry等国际权威期刊发表SCI文章6篇、授权中国发明专利4项，参与撰写化学工业出版社出版《非金属矿物精细化加工技术》（非金属矿物精细化加工系列丛书）。通过项目研究，系统掌握了黏土矿物高岭石精细加工与医学应用基础科学知识，构建了黏土矿物高岭石精细加工工艺模型，突破传统黏土矿物微纳米加工工艺技术粒径窄化和长径比调控的局限性，实现了黏土矿物从医用级到药用级的提质增效。研究了纳米黏土矿物的颗粒尺寸、表面电荷、团聚状态等鲜明理化特征依赖性生物学效应，解析了影响细胞摄取速率和摄取数量的内在机制，阐述了纳米黏土矿物理化特征介导的被动靶向/渗透滞留效应。项目完成了拟定的研究任务和目标。