5-FU化疗引起结肠癌细胞凋亡与自吞噬间：Bcl-XL蛋白桥梁作用的探讨

结直肠癌是一种严重威胁人类健康的消化道恶性肿瘤，以5-FU为基础的联合化疗方案的开发一直是结直肠癌研究的热点。近年来，通过干预自吞噬而提高肿瘤治疗效果的研究取得了突破性进展。我们既往研究也发现，抑制5-FU引起的自吞噬反应，可有效增加结肠癌细胞凋亡，提高对5-FU的化疗敏感性。因此，凋亡与自吞噬关系密切。然而，截止目前其具体联系机制仍不明确。本研究以前期发现为基础，通过检测Bcl-XL蛋白本身以及其与其它蛋白作用的改变，初步探讨Bcl-XL在5-FU化疗引起的结肠癌细胞凋亡与自吞噬中的作用，从而为广义水平上阐明凋亡与自吞噬的联系奠定基础，并为通过干预自吞噬来促进5-FU化疗和联合化疗效果的新策略提供一定的理论依据。

本研究运用人结肠癌细胞DLD1、HT29，观察到5-FU引起细胞生长抑制，同时细胞内自噬活性增强，随着时间延长，自噬活性继续升高。鉴于miRNA在细胞信号调控中的显著作用，我们探讨了结肠癌5-FU化疗引起自噬过程中的miRNA变化及其初步调控机制。取5-FU处理组及对照、营养剥夺组及对照，各组细胞总RNA，做Eqixon miRNA芯片分析。选择靶基因含有自噬相关基因的miRNA，发现升高的miRNA数量众多，且与mTOR通路紧密相关。降低的miRNA涉及MAPK信号通路参与自噬的正向调节。目前正在通过改变这些相关miRNAs的表达和改变功能以揭示这些miRNA在调控结肠癌细胞5－FU化疗引起的细胞自噬中的作用。另外，我们又运用另一种结肠癌细胞株（HCT116）,细胞水平和动物水平均确实了抑制自噬对5－FU作用的影响。其次，消化道肿瘤中肝癌在我国的发病率位于全世界最高，且早期诊断差、手术难度大、化疗效果差、预后不好。目前非酒精性脂肪性肝病频发，且最终将导致肝细胞肝癌。肝脏做为机体的解毒器官，肝细胞内发生着多种化学反应，同时伴随活性氧物质产生。我们运用一种天然小分子抗氧化物质绿原酸，在肝癌细胞株中观察了它对5-FU疗效的促进作用，并且自噬活性亦有相应变化，目前正进一步展开中。有望拓宽并加深自噬在消化道肿瘤化疗中的作用及调控机制。