钴催化C-H键功能化构建多样性化合物库及发现新型EGFR-TKIs

Transition-metal catalyed C-H functionalization has emerged as a powerful tool for sustainable organic syntheses. However, considerable advances were achieved employing the expensive and rare second-row transition metals, which greatly limited the practical applications of thses efficient syntheses, hence, exploring novel first-row transition metal catalysts with high efficiency and low-price becomes increasingly important. This project focused on the developments of low-cost cobalt catalysts, which enabled inert C-H bond activation to the synthesis of isoquinolines, indazoles and other biologically active heterocycles, beside that, these synthetic useful fragments will be applied to the synthesis of novel EGFR-TKIs as the nuclear structure under the guidance of computer-aided durg design, and subsequently evaluated the pharmacological activities. The implementation of this project incorporated the cooperation of organometallic catalysis, computer simulation, molecular design and biological evaluation, which not only contributes to the development of cobalt catalysis, the revelation of the catalytic mechanism, and the application in medicinal chemistry, but also benefits for the finding of novel EGFR inhibitors from the diverse compound library, along with high-activity and low-toxicity, beyond that, it will also provide conductive clues for the study of new anti-cancer drugs.

过渡金属催化碳氢键功能化是发展有机合成化学的重要研究方向，然而到目前为止，所取得的研究成果主要由昂贵和稀缺的第二过渡系金属催化剂完成，使得基于这些催化剂而发现的高效合成方法的实际应用受到了极大的限制，因此发展高效且廉价的过渡金属催化剂变得尤为重要。本项目拟开发廉价过渡金属钴催化C-H键功能化以高效构建氨基异喹啉和吲唑等具有生物学活性的多样性杂环化合物库，并结合计算机辅助药物设计，将其应用于合成新型EGFR-TKIs，并评价其对EGFR-TK和肿瘤细胞生长的抑制作用。该项目的实施整合运用了金属有机催化、计算机模拟、分子设计及生物学评价等研究手段和方法，将为通过过渡金属钴催化碳氢键官能化策略发展高效的合成方法学、揭示反应机理提供理论和方法指导；并且将其应用于药物化学的研究，建立结构多样性化合物库以寻找新型EGFR-TKI，将为发现高效低毒，成药性良好的抗肿瘤药物提供新的先导结构和理论依据。

本项目通过碳氢键活化、交叉偶联反应等策略，发展了过渡金属催化体系：1、发展过渡金属钴、铑催化体系，建立合成氨基异喹啉及其衍生物的催化反应方法学，并以此构建氨基异喹啉为母核的多样性杂环化合物库，应用于发现新型EGFR受体抑制剂。2、通过钴、铑催化碳氢键官能化选择性实现了Csp2–H、Csp3–H与不饱和双键直接烷基化反应；以及硫代酰胺辅助下通过钴催化惰性Csp3‒H键与胺茴香酐的直接氨基化反应方法学。3、通过发展新型有机固体金属锌试剂，分别实现了钴催化下金属锌试剂与烯基乙酸酯之间的绿色Csp2–Csp2交叉偶联反应；以及有机锌试剂与胺茴香酐类衍生物之间的氨基化-傅克环化反应，高效实现了多种新型含氮杂环骨架的构建。4、无配体参与下，发展了低价态铬催化碘代烷烃、烯基乙酸酯与格氏试剂之间的交叉偶联反应。并对该体系进行了系统的实验性机理研究，为解释低价态铬复合物在均相催化中的应用提供了有力的实验证据。该方法进一步应用于甾体类药物的结构改造。5、发展了无过渡金属参与下的C‒S键构建，从而实现了多取代的二芳基硫醚和α-硫代芳基羰基化合物的绿色合成。6、通过过渡金属铜催化不饱和双键的氧化-二氟烷基化策略，发展了多官能团取代的内酯类化合物的高效合成方法。7、温和条件下实现了过渡金属钴催化炔烃取代的环己二酮与溴代二氟烷基化化试剂之间的非对应选择性二氟烷基化/Giese自由基加成多米诺反应。该反应体系具有高非对映选择性、高化学选择性、良好的官能团耐受性和底物适应性。系统的反应机理研究也确定该反应是通过自由基机理进行。8、发表高水平SCI研究论文13篇,申请发明专利1项。9、进一步揭示表皮生长因子受体酪氨酸激酶（EGFR-TK）介导肿瘤发生的机制。10、至今已培养硕士研究生4名（已毕业2名），本科毕业生2名。