生命早期叶酸水平对成年肥胖易感性的影响及表观遗传机制研究

Obesity has become an imortant public health problem. The effect of early-life nutrition on adult obesity is an important research field. DNA methylation is a key mechanism through which early-life nutrition status affects later-life obesity susceptibility. As an important one-carbon unit, folic acid play key roles in DNA methylation reaction and methylation reprogramming in early embryogenesis. Most studies of folic acid focused on the beneficial effects of folic acid supplementation in early life, however, ignored the potential adverse effectes of high folic acid statues exposured in early life on later-life health. In view of folic acid supplemental policy and related research progress, we speculate that the relationship between early-life folic acid and later-life health maybe is U shape. Low folic acid status in early life is harmful to later-life health, however, high folic acid status in early life also has adverse effects on later-life health. Thus, we further hypothesize that early-life folic acid has an impact on methylation of carbohydrate- and lipid- metabolism related genes, affects later-life metabolism model, and further influences adult obesity risk. In this study, we aim to research the effects of early-life folic acid on adult obesity susceptibility and methylation level of carbohydrate- and lipid- metabolism related genes using SD rats, and analyze the relationship between maternal periceonceptional folic acid intake through diet and supplementation and newborn birth weight and methylation of carbohydrate- and lipid- metabolism related gene in umbilical cord blood in population study. The results of this study will provide new idea for adequate folic acid supplementation in periconceptional period, and scientific evidence for early prevention of obesity.

肥胖已成为全球重要的健康问题，从生命早期营养的角度研究肥胖是一个重要的领域。DNA甲基化是生命早期营养影响成年肥胖的重要机制。叶酸作为体内重要的一碳单位载体，在DNA甲基化过程中发挥重要调节作用。以往研究主要关注生命早期补充叶酸对健康的益处，却忽视了对成年健康可能存在的不利影响。我们提出科学假设，生命早期叶酸水平与成年健康之间可能存在"U"型关系，即生命早期叶酸水平过低或过高都可能影响糖、脂代谢相关基因的甲基化水平，改变这些基因的表达，程序化地影响机体的代谢模式，最终影响成年肥胖易感性。本项目拟通过动物实验研究生命早期不同叶酸水平对成年肥胖易感性的作用，并从糖脂代谢基因甲基化的角度进行机制探讨；在人群中进一步验证母代围孕期叶酸摄入情况对脐带血中糖脂代谢基因甲基化的调节作用，并分析叶酸与新生儿体重的关系，间接预测成年肥胖风险。本项目将为孕期科学补充叶酸提供新思路，为肥胖早期预防提供科学依据。

近年来，越来越多的证据表明表观遗传学机制在肥胖的发生发展过程中发挥着重要作用。叶酸作为体内重要的一碳单位载体，直接参与DNA甲基化的调节过程。为了预防新生儿神经管畸形的发生，世界上很多国家强制要求孕妇补充叶酸，这就使得很多孕妇和胎儿可能暴露在较高的叶酸环境中，而生命早期暴露较高的叶酸水平是否会通过影响糖脂代谢关键基因的DNA甲基化进而影响成年后肥胖易感性，尚不清楚。因此，本项目中，我们拟通过建立孕期叶酸干预大鼠模型，研究母代孕期叶酸干预对子代成年后肥胖易感性的影响，以及对子代糖脂代谢关键基因DNA甲基化的影响；并通过收集孕妇及其新生儿信息，在人群中进一步验证母代围孕期叶酸摄入情况与新生儿出生体重及脐带血中糖脂代谢相关基因DNA甲基化水平的关系。本项目的研究结果显示，母代孕期补充叶酸增加子代大鼠成年后对高脂饮食诱导肥胖的易感性，主要体现在血清甘油三酯水平和肝脏脂肪沉积显著升高；更进一步的表观遗传学分析发现，母代孕期叶酸可以程序化地影响子代肝脏组织ATGL基因和白色脂肪组织LPL基因的DNA甲基化水平，进而调节这两个糖脂代谢基因的表达，最终影响子代的糖脂代谢；但是，在人群试验中，我们没有发现母亲孕期叶酸水平与新生出生体重有关，也未发现与脐带血中ATGL和LPL基因的甲基化有关，在接下来的研究中，我们需要通过对出生队列的长期随访最终阐明母亲孕期叶酸摄入水平与子代成年后肥胖易感性的关系。总之，我们全面完成了本项目的研究内容，取得了预期研究成果。本项目不仅为指导孕妇更为科学合理的补充叶酸提供了新思路，而且丰富了生命早期营养的研究理论，为肥胖等成年慢性病的早期预防和干预提供了科学依据。