Hsp90在阿司匹林抑制营养剥夺诱导的结肠癌细胞自噬激活中的作用和机制

Autophagy activation provides a pathway for tumor cells to survive in microenvironment such as nutrient deficiency and hypoxia, and is also one of the mechanisms of chemotherapy resistance.In the previous studies, we have found that aspirin inhibits the activation of nutrient deprivation-induced autophagy in colon cancer cells，and the acetylation expression of heat shock protein Hsp90 is up-regulated, at the same time the expression of customers protein Ulk - 1 is down-regulated.Given that the influence of the aspirin on intracellular protein acetylation and acetylation level of Hsp90 function of molecular chaperone, we hypothesized that aspirin may restrain its molecular chaperone function through acetylation Hsp90, reduces the stability of Beclin1 protein Hsp90 autophagy related customer and Ulk - 1, and thus inhibits protective inhibition of colon cancer cells to play a role of anti-tumor activation of autophagy.In this project, with the aid of a series of morphological and cellular and,molecular biology technology, we will define the effect of aspirin on molecular partner Hsp90 function and mechanism by in vitro and vivo experiments, also during this process we makes clear of effect of aspirin on the colon cancer cells induced by aspirin inhibit nutritional deprivation protective effect of autophagy activation. This study provides certain theoretical and experimental basis for application of aspirin in colon cancer prevention and treatment.

自噬激活为肿瘤细胞在营养缺乏及缺氧等微环境下的存活提供了途径，也是化疗耐药性产生的机制之一。我们在前期研究中发现，阿司匹林可抑制营养剥夺所致的结肠癌细胞保护性自噬的激活，且热休克蛋白Hsp90的乙酰化水平显著上调，同时伴随其客户蛋白Ulk-1蛋白水平的降低。考虑到阿司匹林对细胞内蛋白质所具的乙酰化作用及乙酰化水平对Hsp90的分子伴侣功能的影响，我们推测阿司匹林可能通过乙酰化Hsp90抑制其分子伴侣功能，降低Hsp90的自噬相关客户蛋白Beclin1、Ulk-1等的稳定性，进而抑制结肠癌细胞保护性自噬的激活来发挥抗肿瘤作用。本项目中，我们将通过体外及体内实验，借助一系列形态学及细胞和分子生物学技术，明确阿司匹林对Hsp90分子伴侣功能的影响及机制，以及这一过程在阿司匹林抑制营养剥夺诱导的结肠癌细胞保护性自噬激活中的作用，从而为阿司匹林应用于结肠癌的预防和治疗奠定一定的理论和实验基础。

自噬激活为肿瘤细胞在营养缺乏及缺氧等微环境下的存活提供了途径，也是化疗耐药性产生的机制之一。我们在前期研究中发现，阿司匹林可抑制营养剥夺所致的结肠癌细胞保护性自噬的激活，且热休克蛋白Hsp90的乙酰化水平显著上调，同时伴随其客户蛋白Ulk-1蛋白水平的降低。考虑到阿司匹林对细胞内蛋白质所具的乙酰化作用及乙酰化水平对Hsp90的分子伴侣功能的影响，我们推测阿司匹林可能通过乙酰化Hsp90抑制其分子伴侣功能，降低Hsp90的自噬相关客户蛋白Beclin1、Ulk-1等的稳定性，进而抑制结肠癌细胞保护性自噬的激活来发挥抗肿瘤作用。本项目中，我们将通过体外及体内实验，借助一系列形态学及细胞和分子生物学技术，明确阿司匹林对Hsp90分子伴侣功能的影响及机制，以及这一过程在阿司匹林抑制营养剥夺诱导的结肠癌细胞保护性自噬激活中的作用，从而为阿司匹林应用于结肠癌的预防和治疗奠定一定的理论和实验基础。