干扰素Lambda 1对类风湿关节炎血管内皮损伤的作用及调控机制研究

Rapid development of atherosclerosis is the number cause of death in rheumatoid arthritis (RA) patients, which can not be fully explained by the traditional and non-traditional cardiovascular risk factors.Previous studies have demonstrated that chronic and systemic inflammation in RA is associated with defective endothelium, but the mechanism is unclear.Our preliminary studies have shown that interferon-lambda1 (IFN-lambda1), a newly identified cytokine, is an important pro-inflammatory cytokine in RA. Because of its elevated expression in RA endothelial cells, we hypothesize that a high level of INF-lambda1 causes endothelial injuries and promotes RA atherosclerosis through local and systemic inflammation to release pro-inflammatory factors in RA， which may link RA with impaired endothelial dysfunction.This project will test this hypothesis from animal,tissue,cellular and molecular levels,using combination of over-expression, RNAi,transfection, microarray approaches, especially focused on synovial cells and aortic endothelial cells，to study and reveal in vivo and in vitro the underlying mechanisms by which INF-lambda1 induces endothelial injuries and promotes RA atherosclerosis. Completion of this project will elucidate the roles of chronic inflammation in the pathogenesis of RA atherosclerosis and provide new strategies to prevent or treat RA atherosclerosis.

快速发展的动脉粥样硬化是类风湿关节炎（RA）患者罹患心血管病的首要死亡原因。传统心血管病危险因素不能完全解释这一现象，其可能与RA患者长期慢性全身性炎症反应有关，但RA体内慢性炎症与血管内皮损伤的机制尚未明确。干扰素λ1是一种新型细胞因子，我们在上一个国家自然基金资助下首次证实IFN-λ1在RA中具有重要促炎作用。结合预实验结果IFN-λ1在血管内皮细胞异常表达，我们推测IFN-λ1可能通过其介导的全身和局部炎症反应参与血管内皮损伤，是连接RA慢性炎症和内皮细胞受损的重要桥梁。本课题拟从动物、组织、细胞和分子水平，以滑膜细胞和主动脉内皮细胞为切入点，利用过表达、RNA干扰、构建稳转细胞株、芯片检测等技术系统研究IFN-λ1在RA血管内皮损伤中的作用及调控机制。研究结果将为揭示RA血管内皮损伤发生和发展的机制奠定基础，为RA合并动脉粥样硬化的防治提供新思路。

大量的研究表明，类风湿关节炎（RA）患者具有较高的心血管事件风险，心血管事件已经成为RA患者死亡的主要原因，最常见的是冠心病。内皮功能损伤是早期心血管事件的重要一个病理表现。最近的研究表明，RA患者的慢性炎症是造成心血管疾病（CVD）的一个重要因素。我们早期实验数据表明干扰素Lambda1（IFN-λ1）--一个新型细胞因子，异常高表达于RA伴发CVD患者的滑膜成纤维细胞和血管内皮细胞。本研究中，我们以RA伴发CVD患者、关节炎小鼠模型及多种原代和细胞系为研究靶标，运用了荧光定量PCR、免疫印迹、免疫组化、流式细胞术、病毒转染和ELISA等技术。我们的临床数据表明评估大动脉和小动脉顺应性可以成为筛选和预测RA患者CVD风险的一个简单可行的方法，具有重要的临床应用价值。动物实验结果证实了RA慢性持续性炎症促进和加速了该疾病血管功能的损害，而系统和局部异常高表达的细胞因子IFN-λ1促进了这个病理过程。体外细胞实验揭示了IFN-λ1促进滑膜成纤维细胞分泌炎症因子和血管功能异常相关基因表达，这些异常表达的因子可以直接作用于血管内皮细胞，进而损害了血管内皮细胞功能，这一病理过程中，IFN-λ1激活的下游通路分子主要是stat3。本项目研究结果证实了IFN-λ1在RA伴发CVD发生和发展中具有重要的促进作用，可能成为早期预测和治疗的靶标。