定量分析癌症基因组DNA甲基化模式复杂性及微进化特征

DNA methylation palys an important role in regulation of gene expression and involves in cell differentiation and tumorgenesis. Although abnormal DNA methylation regions were closely related with the development of cancer, they were weakly correlated with gene expressions in cancer genome. Uniform, binomal and random methylation patterns of cytosines in cell population represnt different epigenetic mechanism but result in identical methylation level in different region, that may cause the different correlation with gene expression. We developed quantitative algorithm of DNA methylation complex pattern from cell scale based on next generation single base and high-throughput sequencing data, and indenty the abnormal pattern of DNA methylation associated with cancer through integration of hot spot extensive and statistical test. Cell microevolution model was proposed to analyze the dynamic variation process in cell differentiation and tumorgenesis, and identify the genes whose complex pattern of DNA methylation was phenoty specific selcetive. Finally, systermatic analytical platform and tools of DNA methylation complex pattern was develoed to help biologist understand the dynamic formation of DNA methylation pattern as well as the regulation mechanism involving complex phenotype.

DNA甲基化对基因表达具有重要的调控作用，参与细胞分化和肿瘤生成。DNA甲基化区域的异常与癌症的发生发展密切相关，但是在癌症基因组中DNA甲基化水平与基因表达显示弱的相关性。胞嘧啶位点在细胞群体中会形成一致、双峰或随机的甲基化模式，尽管在不同区域中显示相同的甲基化水平，但是却代表不同的表观遗传机制，可能导致其与基因表达之间相关性的差异。本课题基于下一代单碱基高通量测序数据从细胞水平开发定量DNA甲基化复杂模式的生物信息学算法，整合热点延伸和统计检验筛选癌症相关的DNA甲基化异常模式；构建DNA甲基化复杂模式的细胞微进化模型，分析其在细胞发育分化或癌症生成过程中的动态变异过程，并识别DNA甲基化复杂模式发生表型特异选择的基因。最后，构建系统的DNA甲基化复杂模式分析工具和平台，帮助生物学家理解DNA甲基化复杂模式的动态形成及其参与复杂表型的表观遗传调控机制。

DNA甲基化作为表观遗传修饰之一，对基因表达具有重要的调控作用，参与细胞、组织、复杂表型甚至癌症的形成。因此，DNA甲基化参与基因表达的调控机制及其在肿瘤等疾病发生发展过程中的作用一直是表观遗传学研究的重要及热点内容之一。. 本项目基于当前可用的多细胞系、组织和物种的高通量单碱基精度的重亚硫酸盐测序数据，对DNA甲基化在癌症中的复杂模式进行定量并挖掘与癌症预后相关的甲基化模式，为癌症的诊断和治疗提供新的思路。首先，本研究构建疾病相关的DNA甲基化数据库和超级增强子数据库，为DNA甲基化在癌症中调控机制的研究提供丰富的资源。其次，本课题开发的一致甲基化区域识别算法CellMethy通过模拟数据评估显示了高度的准确性，而且一致甲基化模式是癌症基因组的典型特征具有高度的特异性，暗示这个显示一致甲基化模式的区域可能参与癌症表型形成的潜在功能。最后，本课题整合包括甲基化组和转录组数据在内的多组学数据，开发不同模型识别包括年龄、不同细胞组织类型、癌症表型和预后相关的DNA甲基化标记。本研究所识别的DNA甲基化标记体现了组织尤其是癌症特异性，显示对乳腺癌患者预后的显著区分能力，即使是相同分子亚型患者的生存时间在高低风险组之间存在显著差异。. 本课题从新的视角为癌症生成的表观遗传复杂调控机制研究提供分析工具和策略，有助于准确理解DNA甲基化的调控作用，解释癌症中DNA甲基化的关键作用。.