人类疱疹病毒6型特异性CD4+Treg 细胞功能及其调控机制的研究

相关文献和前期研究结果提示，HHV-6感染可诱导分化CD4+Treg细胞，有助于HHV-6潜伏感染以及调节宿主的抗病毒免疫应答。TLRs可能在HHV-6特异性CD4+Treg细胞功能的调控机制中起重要作用。本研究拟从已建立的HHV-6特异性CD4+T细胞克隆着手，筛选出HHV-6特异性CD4+Treg细胞，并从细胞克隆水平对其表型、细胞因子分泌特点、功能及其作用方式进行深入研究；同时根据前期结果，筛选高表达TLRs，探讨TLRs在HHV-6特异性CD4+Treg细胞功能调控机制中的作用；本研究结果将有助于阐明HHV-6潜伏感染机制，以及HHV-6特异性CD4+Treg细胞功能的调控机制，这不仅为通过调控HHV-6特异性CD4+Treg细胞功能来预防和治疗HHV-6相关疾病奠定理论基础，为治疗性疫苗的研究提供新设想，也可为其他抗原特异性Treg细胞功能及其调控机制的研究提供新的视角。

HHV-6是一重要的免疫抑制病毒，调节性T细胞(Regulatory T cell, Treg)可能是病毒逃避机体免疫的重要机制之一。前期研究结果表明HHV-6感染可诱导分化CD4+Treg细胞，有助于HHV-6潜伏感染以及调节宿主的抗病毒免疫应答。本研究在既往研究基础上，从细胞克隆水平上研究HHV-6特异性Treg细胞的表型特征、功能及其作用机制，确定其Treg细胞类型，同时研究TLRs在其功能调控中的作用机制。. 研究结果显示HHHV-6感染不仅诱导HHV-6抗原特异性CD4+ Treg细胞克隆，而且诱导出HHV-6特异性CD8+ Treg细胞克隆，这些Treg克隆具有抑制初始CD4+ T细胞增殖的能力；高表达CD25、Foxp3、GITR分子；经活化后分泌IFN-γ和IL-10，不分泌或低分泌IL-2、IL-4和TGF-β；抗体阻断试验及Transwell系统研究发现HHV-6特异性Treg细胞主要通过细胞间接触的方式发挥免疫抑制作用；HHV-6特异性Treg细胞不仅能抑制初始CD4+T及HHV-6特异性效应性CD4+T细胞增殖的功能，还能抑制DCs的成熟和功能。体内外研究显示HHV-6特异性CD4+Treg细胞的免疫抑制功能能被TLR9配体逆转，HHV-6特异性CD8+Treg胞的免疫抑制功能能被TLR8配体逆转。. 在本项目研究之外还发现HHV-6感染CD4+ T细胞可诱TLR9表达上调，TLR受体途径活化，JNK通路活化；HHV-6感染影响T淋巴细胞系HSB2的细胞周期进程及细胞凋亡，即HHV-6感染使细胞发生G2/M期阻滞，并且通过多途径，多分子协同诱导细胞G2阻滞，HHV-6感染导致G2期阻滞之后诱导了细胞凋，主要以线粒体凋亡途径为主。. 研究结果进一步阐明了HHV-6的潜伏感染机制，以及HHV-6特异性Treg细胞功能的调控机制，这不仅为通过调控HHV-6特异性Treg细胞的功能来预防和治疗HHV-6相关疾病奠定理论基础，为研究治疗性疫苗提供新设想，也可为其他抗原特异性Treg细胞功能及其调控机制的研究提供新的视角。