脂联素对NALP3炎性体的抑制作用及其机制研究

Type 2 diabetes is a common and frequently occurring disease which has aroused general concern because it's a serious threat to human health. Obesity is the leading cause of insulin resistance and type 2 diabetes, and insulin resistance is the central link from the development of obesity to type 2 diabetes. More and more evidences insist that chronic inflammation is the basis for the development from obesity to insulin resistance and enventually to type 2 diabetes.NALP3 inflammasome is positive related to the occurrence and development of type 2 diabetes,while a unique adipocyte secreted by adipose cells -- adiponectin has the function of anti-inflammation,improving insulin sensitivity and treating type 2 diabetes.This project starts from the relationship between adiponectin and NALP3 inflammasome,study the inhibitory effect of adiponectin on NALP3 inflammasome, and further explore the mechanism involving the AMPK-ROS pathway. In a word,adiponectin may activate AMPK,inhibit the production of ROS then inhibit NALP3 inflammasome. It has important significance for us to further understand the molecular mechanism from obesity to insulin resistance and to type 2 diabetes.What's more,it may provide us evidences to take adiponectin and NALP3 inflammasome as clinical drug molecular targets for the development of new treatment for type 2 diabetes and related metabolic.diseases.

2型糖尿病是目前日益受到关注的常见病和多发病，严重威胁着人类的健康。肥胖是导致2型糖尿病的起始因素，而胰岛素抵抗是从肥胖发展至2型糖尿病的中心环节，越来越多的证据表明，慢性炎症反应贯穿肥胖-胰岛素抵抗-2型糖尿病的发生发展过程，其中NALP3炎性体与2型糖尿病的发生发展正相关，而脂肪细胞分泌的一种独特的脂肪细胞因子——脂联素具有抗炎、改善胰岛素抵抗及缓解2型糖尿病的作用，本研究从脂联素和NALP3炎性体的关系出发，研究脂联素对NALP3炎性体的抑制作用，并进一步探索其作用机制涉及AMPK-ROS通路，即脂联素通过激活AMPK从而抑制ROS产生，最终达到抑制NALP3炎性体的作用，这对我们进一步深入理解肥胖—胰岛素抵抗—2型糖尿病发生发展过程中的分子机制具有重要研究意义，并且对我们研究以脂联素及NALP3炎性体作为分子靶点开发新的治疗2型糖尿病及相关代谢性疾病的临床药物具有重要指导意义。

2型糖尿病是目前日益受到关注的常见病和多发病，严重威胁着人类的健康。肥胖是导致2型糖尿病的起始因素，而胰岛素抵抗是从肥胖发展至2型糖尿病的中心环节，越来越多的证据表明，慢性炎症反应贯穿肥胖-胰岛素抵抗-2型糖尿病的发生发展过程，其中NALP3炎性体与2型糖尿病的发生发展正相关，而脂肪细胞分泌的一种独特的脂肪细胞因子——脂联素具有抗炎、改善胰岛素抵抗及缓解2型糖尿病的作用，但其具体抗炎机制尚不明确。本研究从脂联素和NALP3炎性体的可能关系出发，分别从细胞水平及动物水平两个层面证实了脂联素对NALP3炎性体具有明显的抑制作用。在细胞水平，2ug/ml脂联素可抑制LPS+PA诱导的THP-1细胞分泌IL-1β和IL-18，并抑制NALP3炎性体的活化，且在此过程中存在着AMPK磷酸化增加及线粒体ROS产生减少，推测脂联素可调控AMPK-ROS通路从而抑制NALP3炎性体，通过siRNA技术敲除AMPK后，脂联素对ROS及NALP3炎性体的抑制作用被消除，进一步证明了AMPK-ROS通路是脂联素抑制NALP3炎性体的关键环节。在动物层面，通过腺病毒尾静脉注射过表达糖尿病大鼠脂联素，证实了脂联素过表达组大鼠血清中IL-1β和IL-18分泌减少，且肝脏及腹腔白色脂肪组织中NALP3炎性体比糖尿病组显著减少，而AMPK磷酸化水平较糖尿病组升高，从而在动物水平证实了脂联素对NALP3炎性体的抑制作用及作用机制。这对我们进一步深入理解肥胖—胰岛素抵抗—2型糖尿病发生发展过程中的分子机制具有重要意义，为探索脂联素新的生物学功能、并对我们研究以脂联素及NALP3炎性体作为分子靶点开发新的治疗2型糖尿病及相关代谢性疾病的临床药物具有重要指导意义。