心梗靶向递送：“搭乘”中性粒细胞的内皮细胞膜复合纳米颗粒递送系统

Nanoparticle based delivery system can improve the properties of drugs such as the hydrophilicity, stability and the targeting capability, which makes it a great potential of application in the cardiovascular diseases. However, the low tissue targeting delivery efficiency and the weak ability of tissue penetration are the key problems faced by most of the systemic delivery systems. Neutrophils can specifically migrate to the core injured area of the heart at early stage of myocardial infarction (MI), which makes it a possible innate delivery carrier in vivo. In this research, a creative delivery system was developed by using endothelial cell membrane highly expressed adhesion molecules to complex nanoparticles to hitchhike neutrophils in vivo. The delivery in the circulation and tissue of the endothelial cell membrane coated nanoparticles will be mediated by the neutrophils in vivo for enhanced tissue targeting and penetration. By using the mammalian MI model, the advantages of this delivery system in the tissue delivery efficiency, capability of tissue penetration and the effectiveness of treatment will be verified and the delivery mechanism in vivo will be further investigated. Through exploiting the mechanism of the cell-tissue and cell-cell specific interactions, the whole delivery system would be a new intelligent and biomimetic design, which will open a new direction for the development of drug delivery system.

纳米颗粒递送系统可提高药物的亲水性、稳定性及靶向性等性能，有望在心血管疾病治疗中发挥重要作用。然而，组织靶向递送效率低和组织穿透能力差是目前绝大多数全身性纳米颗粒递送系统面临的关键问题。中性粒细胞可在心梗（MI）早期靶向迁移至心脏损伤中心区，因而有望成为天然的体内靶向运输载体。本研究创造性地利用表面高表达粘附性分子的内皮细胞膜，复合纳米颗粒，设计能在体内“搭乘”中性粒细胞的递送系统。该内皮细胞膜复合纳米颗粒，将在体内由中性粒细胞介导其全身性和组织内递送，从而提高纳米颗粒的组织靶向效率和穿透性。本研究将在哺乳动物MI模型中，探索该递送系统在组织递送效率、组织穿透能力及心梗治疗中的优势，并进一步研究其体内递送机制。这种充分利用生物体内细胞-组织间和细胞-细胞间特异性相互作用机制的递送系统，是一种全新的智能仿生设计，将为新型药物递送系统的研究开拓新方向。

纳米药物递送系统有望提高药物的安全性、有效性及靶向性等性能，在疾病的精准治疗中有重要应用前景。然而，现有纳米药物递送系统往往面临组织靶向效率低及组织穿透深度差等问题。生物体内天然的细胞膜及细胞运输系统，因其固有的细胞-细胞特异性识别及组织靶向等特性，有望用于提高递送系统的组织靶向性及穿透性，从而提高药物最终治疗效果。在本项目的资助下，我们基于天然细胞膜及细胞系统，设计开发了一系列仿生靶向纳米药物递送系统。首先，基于中性粒细胞对急性损伤组织的靶向迁移能力，及内皮细胞与损伤响应中性粒细胞的特异性结合性质，我们设计开发了炎症因子刺激的内皮细胞膜包被纳米颗粒体内“搭乘”中性粒细胞的药物递送系统，验证了该系统中纳米颗粒在体内可结合急性损伤响应的中性粒细胞，并经由中性粒细胞介导进入组织损伤区，最终提高纳米颗粒的组织靶向递送效率。基于此细胞膜仿生纳米技术的建立，本项目进一步构建了巨噬细胞膜包被的缓释纳米颗粒递送系统，该系统可提高多肽药物在慢性炎症疾病组织中的含量，从而发挥更高的药物治疗效果。最后，结合快速酸响应释放纳米颗粒，本项目设计了巨噬细胞膜包被的共载化学小分子与小核酸药物纳米递送系统，该系统可介导药物的组织靶向递送，并提高药物在组织内的穿透深度，进而提高药物联合治疗效果。本项目聚焦天然细胞及其衍生物材料，充分利用其固有的组织及细胞特异性结合作用，设计开发可“搭载”靶向迁移细胞及表面“伪装”的仿生纳米药物递送系统，这些系统在组织递送效率、组织穿透性及最终药物治疗效果等方面，均展现出了更优的性能，为解决纳米药物递送的瓶颈问题提供了一定的参考方案，并为智能仿生纳米药物递送的设计提供了新思路，推动纳米药物递送系统在疾病治疗中的应用及临床转化。