HLA-G/IL-10依赖的调节性T细胞产生及参与肿瘤免疫逃逸机制

肿瘤细胞可通过多种途径逃避机体免疫系统的监视，包括肿瘤诱导的抗原呈递减弱，免疫抑制因子的上调，增加或补充调节细胞的数量等。研究免疫逃逸机制将对肿瘤的免疫治疗策略产生积极的影响。HLA-G基因是1987年发现，与免疫调节功能相关的基因，肿瘤细胞表面HLA-G的表达是肿瘤细胞免疫逃逸的机制之一。本项目拟通过体内外实验，观察HLA-G异构体诱导初始型T细胞生成调节性T细胞的比率变化及其免疫学功能；分析IL-10在HLA-G诱导调节性T细胞生成中的作用及信号传导通路；通过检测肿瘤患者组织标本中HLA-G与Foxp3+表达水平及患者外周血中sHLA-G和Treg细胞比率，分析癌症患者HLA-G表达与Foxp3+ Treg的相关性。本研究结果揭示HLA-G/IL-10依赖的调节性T细胞产生与信号传导通路在肿瘤免疫逃逸中的作用及机制，为设计有效的抗肿瘤免疫治疗策略提供理论依据。

肿瘤细胞可通过多种途径逃避机体免疫系统的监视。肿瘤细胞HLA-G抗原的异位表达，抑制NK细胞的杀伤活性；肿瘤微环境诱导产生的调节性T细胞也是肿瘤细胞逃避机体免疫监视的机制之一。本项目研究发现：（1）乳腺癌患者外周血中可溶性HLA-G（sHLA-G）水平明显高于正常人群。HLA-G的表达水平与肿瘤的临床分期、患者生存期等明显相关。乳腺癌患者外周血中CD4+CD25+Foxp3+ Treg细胞比率明显高于正常对照组，并与sHLA-G表达水平成正相关，提示HLA-G和Foxp3+ Treg细胞的产生存在免疫调控机制，并与肿瘤的发生发展密切相关。（2）通过检测NSCLC患者总HLA-G及组织sHLA-G表达水平，发现NSCLC患者病灶组织表达HLA-G分子，而正常组织未见HLA-G表达。肺癌组织HLA-G表达水平及患者外周血中可溶性HLA-G（sHLA-G）的浓度与NSCLC分期明显相关，且血浆sHLA-G≥32U/ml的患者，其生存期明显缩短。而34%（45 /131）的NSCLC患者病灶组织表达sHLA-G。组织sHLA-G主要表达在肺腺癌，其表达率与其他肿瘤类型有显著性差异。研究表明：HLA-G可以作为肺癌患者术前诊断、预后判断的一项辅助临床指标。肺癌组织sHLA-G可以作为肺腺癌及鳞癌鉴别诊断的生物标志物之一。（3）检测直肠癌患者和健康人群血浆中CD3HLA-G、Treg、IL-10、Th17、sHLA-G、IL-6、IL17的水平，发现直肠癌患者CD3HLA-G、Treg、Th17水平显著高于健康对照组，CD3HLA-G与Treg、IL-10水平呈正相关。Th17/Treg比值也显著高于健康人群，表明直肠癌细胞通过表达HLA-G分子，并刺激抑制性Foxp3+ Treg细胞生成，双重调节肿瘤细胞逃避机体免疫监视及防御功能，是肿瘤细胞逃避宿主免疫监视的新机制。而IL-10是HLA-G分子表达调控中的关键细胞因子，可能是HLA-G诱导调节性T细胞产生必不可少的因素。本项目已发表论文11篇，其中SCI收录论文6篇，获授权国家发明专利1项、授权实用新型专利1项，申请发明专利1项。参编国际专著1部。