拓扑异构酶I抑制剂先导化合物的发现与优化

Topoisomerase I inhibitor is one of the six key classes of antitumor drugs because the content and activity of topoisomerase I in the tumor cells are much higher than normal cells. Our Preliminary studies showed that the secondary metabolites of TW01-P1 strain were of noval structures, huge diversity and containing the 2-4' conneced benzopyran ketone dimer. Vitro and in vivo antitumor activity test results showed that the dibenzopyrone dimer isolated from the strains had strong antitumor activity, less toxicity compared with cyclophosphamide, approximately same topoisomerase I inhibiting concentration as the control drug camptothecin and big difference of the type of the structure with existing topoisomerase I inhibitor. It is very significant for science to use the method of OSMAC and bioactivity structure double tracking to obtain topoisomerase I with good activity from special habit and modify the structures with high content obtained from the special habit in order to clearify the relationship between the structure and bioactivity. Furthurmore, the research could also lay solid foundation for discovering the new antitumor drugs with noval structure, less toxicity and good bioactivity.

由于肿瘤细胞中拓扑异构酶I含量及活性均远高于正常体细胞，故拓扑异构酶I抑制剂是重点研究的六大类抗肿瘤药物之一。前期研究工作表明TW01-P1菌株次生代谢产物化学结构新颖、种类繁多，并具有在天然界很少见的2-4′连接的双苯并吡喃酮二聚体。体内外抗肿瘤活性测试结果表明从该菌株中分离获得的双苯并吡喃酮二聚体具有抗肿瘤活性强、毒性较对照药环磷酰胺小、对拓扑异构酶I抑制浓度与对照药喜树碱相当、化学结构类型与现有的拓扑异构酶I抑制剂均不相同等特点，采用OSMAC策略和方法及活性和化学结构类型双重追踪的方法从特境微生物中发现一批活性较好的拓扑异构酶I抑制剂，对其中含量较高、活性较强的化合物进行结构修饰，并找出他们的构效关系，不仅具有重要的科学意义和广阔的应用前景，而且还可为高效低毒、化学结构新颖的抗肿瘤创新药物研究开发奠定坚实的物质基础。

肿瘤是一类严重威胁人们身体健康的重大疾病，其死亡率在临床上居前三位，目前临床上迫切需要新的抗肿瘤药物。据不完全统计，一个创新药物每年的销售额可达百亿美元，因此，开发抗肿瘤创新药物不仅可获得巨大的经济效益，而且还可获得良好的社会效益。创新药物能否研发成功，关键是有无结构新颖、并具有一定开发前景的创新药物先导化合物，这一点已被历史所证明。. TW01-P1菌株是从采集自海拔3000米高的山顶的土壤中分离获得的，该菌株的发酵产物粗提物具有很好的细胞毒活性，且含有化学结构新颖、种类繁多的次生代谢产物，并含有在天然界很少见的2-4′连接的山酮二聚体。因此，项目通过生物学-色谱学-波谱学等方法快速发现含有该类化合物的菌株，采用OSMAC策略和方法及活性和化学结构类型双重追踪的方法快速发现一批活性较好的抗肿瘤先导化合物；对其中含量较高、活性较强的化合物进行结构修饰，寻找天然产物和结构修饰物的构效关系；不仅具有重要的科学意义和广阔的应用前景，而且还可为抗肿瘤创新药物研究开发奠定坚实的物质基础。. 项目通过研究，发现了一批xanthone二聚体及单体化合物，并得到了20个结构修饰产物，初步总结了该类化合物的拓扑异构酶抑制活性的构效关系。并且对SAD来源菌株的发酵条件进行了优化，使其具有工业生产价值。. 最后以SAD为代表对该类成分的体内抗肿瘤活性进行了研究，并发现其除具有拓扑异构酶抑制活性以外，具有血管生成抑制活性，提示SAD为以多靶点的抗肿瘤先导化合物