全新拓扑异构酶I抑制剂先导物的组合优化与抗肿瘤活性研究

拓扑异构酶I抑制剂是近年抗肿瘤药物研究热点。在国家自然基金和"973"项目资助下，本课题组采用虚拟筛选技术首次发现了一类以SM-1为代表的全新结构类型的抗肿瘤先导物，它不仅抑酶活性显著优于拓扑替康，而且对中国人发病率最高的肺癌细胞系显示了良好活性。分子对接表明:与现有同类药物相比，SM-1与关键残基Arg364可形成强特异性的氢键，侧链的酰胺基团又可与DNA切割位点下游+1位的胸腺嘧啶形成选择性作用，均使得SM-1有望很好地克服现有Topo I抑制剂的耐药性问题。本项目拟采用多重拷贝同时搜寻(MCSS)技术，寻找结合位点内的活性分子片断，连接SM-1骨架和活性分子片断，构建SM-1衍生物的抗肿瘤活性化合物的靶向虚拟组合库，并结合计算机辅助活性、选择性和ADME性质评价，最终合成组合库中优选的全新结构的SM-1衍生物30～50个，筛选出1～2个高效、低毒的具新药开发价值的抗肿瘤化合物。