查耳酮类迈克尔反应受体小分子的发现与醌还原酶诱导活性研究

Ⅱ相代谢酶诱导剂在癌症的化学预防中具有重要的意义，其中醌还原酶(QR)被看作衡量Ⅱ相代谢酶表达的指标。Keap1-Nrf2/ARE是一条与Ⅱ相代谢酶表达密切相关的信号通路。本研究基于迈克尔反应受体小分子能与Keap1中的巯基发生迈克尔加成反应，从而使Keap1降解并诱导Ⅱ相代谢酶表达增加的原理，建立一种基于LC-MS技术，以含有巯基的还原型谷胱甘肽(GSH)或Keap1为反应底物，从富含查耳酮的中药、天然药物提取物中初步发现具有癌症化学预防作用的查耳酮类迈克尔反应受体小分子的方法。进一步结合化合物QR诱导活性的细胞筛选模型，系统研究查耳酮类化合物QR诱导活性，研究化合物QR诱导活性与查耳酮结构类型及取代基变化之间的构效关系。为新型、高效的查耳酮类QR诱导剂的发现提供新的来源和方法。

Ⅱ相代谢酶诱导剂在癌症的化学预防中具有重要的意义，其中醌还原酶(QR)被看作衡量Ⅱ相代谢酶表达的指标。Keap1-Nrf2/ARE是一条与Ⅱ相代谢酶表达密切相关的信号通路。本研究基于迈克尔反应受体小分子能与Keap1中的巯基发生迈克尔加成反应，从而使Keap1降解并诱导Ⅱ相代谢酶表达增加的原理，建立了一种基于HPLC-DAD-MS/MS技术，以含有巯基的还原型谷胱甘肽(GSH)或Keap1为反应底物，从富含查耳酮的中药、天然药物提取物中初步发现具有癌症化学预防作用的查耳酮类迈克尔反应受体小分子的方法。利用这一方法，我们从多种中药和天然药物（甘草、明日叶、玉郎伞、雪菊、啤酒花、龙血竭、水黄皮、疏叶崖豆叶子等）中发现和富集了57个具有潜在QR诱导活性的天然查耳酮。进一步结合化合物QR诱导活性的细胞筛选模型，系统研究了这些天然查耳酮类化合物的QR诱导活性，首次构建了天然查耳酮QR诱导活性的构效关系。并利用分子对接的方法，阐明了天然查耳酮与QR的作用方式，探讨了虚拟筛选方法的可行性。研究工作为新型、高效的查耳酮类QR诱导剂的发现提供新的来源和方法。