新颖的环新木脂烷型抗AD先导化合物的发现和基于抑制小胶质细胞过度活化的作用机制研究

Alzheimer's disease is the fourth killer for the aged. The number of AD patients in China is highest in the world. Neuroinflammation, mediated by over-activation of microglia, plays key roles in the development of AD. Now, therapeutic drugs targeted on neuroinflammation are NASIDs and estrogens, which are unsatisfactory because of their efficacy and side effects. So, we have concentrated on finding out novel natural neuroinflammation inhibitors as leading compounds for therapeutic agents of AD. In our previous work, a kind of novel cycloneolignanes--9, 9′-epoxy-7, 9′-cyclo-8, 1′-neolignane attracted our attention because of its distinctive structure and significant anti-neuroinflammation activities. Based on above, further research would be carried out to enrich the novel structures by means of selective separation and biotransformation. Then LPS-induced BV2 microglia cell and neuroinflammation mice were employed to evaluate the anti-neuroinflammation effects of cycloneolignanes in vitro and in vivo. The preliminary mechanism would be discussed on LPS/IKK/NF-κB signal pathway. Moreover, quantitative structure and activity relationship and pharmacophore could be built up. Finally, a kind of novel leading compounds for AD therapy might be afforded.

阿尔茨海默病（AD），是老年人的第四大杀手。中国的AD患者数目居全球之首。小胶质细胞过度活化介导的神经炎症是AD发病的关键机制和治疗靶点。针对这一靶点的AD临床治疗药物主要是NASIDs和雌激素，缺乏针对性、长期服用副反应大。基于此，申请人以抑制小胶质细胞活化为切入点，从天然药物中寻找低毒高效的抗AD 先导化合物。前期研究中，油桐属植物中一类新骨架木脂素——9, 9′环氧-7, 9′-环-8, 1′-新木脂烷，因其独特的结构和显著的抗神经炎症活性脱颖而出。本项目旨在进一步利用ODS/ Ph-CD /IF三重色谱分离和生物转化的方法丰富这一新骨架结构库；以LPS诱导活化的BV2细胞模型和神经炎症小鼠模型系统评价系列环新木脂烷的抗神经炎症活性，和其基于LPS/IKK/NF-κB信号通路调控的作用机制。构建其定量三维构效和基于受体的药效团，探索性尝试结构修饰和得到新颖的抗AD先导化合物。

阿尔茨海默病（AD），是老年人的第四大杀手，而中国的AD患者数目居全球之首。小胶质细胞过度活化介导的神经炎症是AD发病的关键机制和治疗靶点。目前，针对这一靶点的AD临床治疗药物主要是NASIDs和雌激素，这些药物缺乏针对性且长期服用副反应大。为解决这一问题，本课题以抑制小胶质细胞活化为切入点，从天然药物中寻找低毒高效的抗AD先导化合物。前期研究揭示，油桐属植物中的木脂素类化合物具有显著的神经炎症抑制活性，从中首次发现了一类活性木脂素新骨架，即9,9′-环氧-7,9′-环-8,1′-新木脂烷。在此基础上，进一步利用LC-MS/MS技术ODS/Ph-CD/IF三重色谱分离方法，从油桐、木油桐、麻风树三个药用植物中，快速发现并富集包含这一新骨架的活性木脂素类化合物。以LPS诱导活化的BV2细胞模型系统评单体化合物的抗神经炎症活性，和其基于TLR4/IKK/NF-κB信号通路调控的作用机制。针对新骨架木脂素，开展了生合成途径推测、蛋白靶点预测、作用机制探讨、立体选择性分析等多角度研究，为这类小类群天然产物的化学和生物活性谱提供重要信息。. 同时，从获得的活性单体成分中，优选含量最高、体外活性最为显著的核心药效物质isoamericanin A，开展了深入的体内、外活性评价和作用机制研究。结果表明，isoamericanin A 在体内外均具有抑制小胶质活化从而保护神经元的作用。其关键作用机制为抑制 NF-κB/NLRP3 信号通路及NADPH 氧化酶的表达。综上，通过本项目的研究，阐明了油桐等三种药用植物抑制神经炎症的药效物质基础及其核心活性成分isoamericanin A的体内、外作用机制。针对9,9′-环氧-7,9′-环-8,1′-新木脂烷这一新骨架木脂素开展了化学和生物活性的系统评价，为丰富天然产物结构类群，扩大抗AD 先导化合物库提供了有益的补充。