针对药物-靶标强/弱相互作用的打分函数设计及其应用研究

The strong interaction of divalent metal ion coordination and the weak interaction of π-systems exist widely in the drug-target interaction systems. However, there is a large error in the current traditional scoring function for the energy evaluation of these two interactions. Therefore, it is meaningful to develop a scoring function which can describe the strong and weak interactions accurately. Based on the study of free energy calculation by configurational space discretization and the development of SLEF model for zinc metalloproteins, this project is going to develop the personalized scoring function using by building new computer models combining with machine learning and QM/MM multiple molecular simulations and energy decomposition methods so as to accurately evaluate the above two kinds of interactions in the drug-target systems. The main contents are as follows: 1) Developing new models of strong and weak interactions in drug-target systems by machine learning and DFT method. 2) Calculating binding energy of drug target binding area by QM/MM multi-scale simulation and energy decomposition, combining with machine learning method, to develop the personalized scoring function. 3) Using the scoring function to screen and design inhibitors for drug targets, such as HDACs. and meanwhile, using experimental methods to verify biological activity. Finally, the implementation of this project will provide an individualized scoring function with a certain portability and high precision for strong/weak interaction in the drug-target systems.

二价金属离子配位强相互作用与π-systems弱相互作用在药-靶复合物中广泛存在，然而传统打分函数对这两种相互作用的能量评估存在较大误差。因此开发能准确预测强/弱相互作用的打分函数具有重要意义。基于前期研究已经建立的构象空间离散化自由能计算方法和锌金属蛋白SLEF力场模型，本项目拟构建能准确评估药-靶中上述两类相互作用的新模型，整合传统分子力场，开发出个性化打分函数，并开展相关应用研究。主要内容包括：1）基于机器学习以及DFT方法构建药-靶中强/弱相互作用新模型。2）基于QM/MM多尺度模拟和能量分解，结合有监督学习算法，评估金属配位作用与π-systems作用，拟合个性化打分函数参数。3）整合算法并植入代码至Amber中，应用打分函数，针对HDACs等药靶进行抑制剂筛选与设计，并开展生物活性实验验证。最终开发出有一定可移植性且精度较高的针对上述两类强/弱相互作用的个性化打分函数。

二价金属离子强相互作用与芳香环弱相互作用广泛存在于药物-靶标蛋白的复合物相互作用界面中，开发准确评估这两种相互作用的分子对接方法和打分函数将大幅度提升新药研发的时效和精度。因此，本项目在此背景下旨在开发能够准确快速处理药靶间的这两种特殊相互作用的对接方法和打分函数。本项目的主要研究内容包括：第一，基于机器学习以及DFT方法构建药-靶中强/弱相互作用新模型；第二，基于QM/MM多尺度模拟和能量分解，结合有监督学习算法，评估金属配位作用与π-systems作用，拟合个性化打分函数参数；第三，整合算法并植入代码至Amber中，应用打分函数，针对HDACs等药靶进行抑制剂筛选与设计，并开展生物活性实验验证。重要结果及关键数据如下：首先，成功开发针对新金属离子的几何匹配算法、通过几何规则构建配体-金属离子-靶标蛋白之间的规则（已申请专利，这种方法可以准确有效构建金属离子的配位，比传统打分函数更准确）；其次，开发了GM-DockZn软件用以实现针对锌蛋白的分子对接软件，该软件独立于Amber软件，并且在此软件基础上逐步推向普通金属蛋白的应用，为进一步金属靶标蛋白的虚拟筛选提供了扎实的基础工作；最后，在药靶间的弱相互研究中，我们通过两个方面进行了研究，一方面，针对PD1/PDL1与PD1/PDL2之间结合的相互作用差异等分析界面相互作用差异；另一方面，开发了基于机器学习方法识别及预测药靶分子间的芳香环相互作用强弱的工具AromTool，该方法基于DFT方法和机器学习算法，可以快速准确预测芳香环之间的相互作用能。总之，本项目在强、弱相互作用方面，均开发了一套新的算法和工具，通过基于大量结构数据为基础的生物信息学统计分析，基于物理规律构建了全新的对接软件；与此同时构建机器学习多层神经网络学习模型，进而开发了芳香环相互作用结合能预测工具。综上所述，本项目顺利实施了项目的计划并完成了项目的目标，更重要的是本项目的关键数据和成果，为项目负责人进一步开拓金属药靶之间的结合能预测或亲和力预测领域提供了扎实的理论和应用基础。