支架蛋白Gab1信号调控在支气管哮喘发病中的作用及分子机制研究

支架蛋白Gabs与酪氨酸激酶PI3K及磷酸酶Shp2直接结合参与肺上皮细胞信号的可逆磷酸化调控，近年研究显示Gabs在组织炎症反应方面发挥重要作用。本研究运用Cre-loxP技术构建可诱导气道上皮Gab1定向敲除小鼠模型（CC10-rtTA;(tetO)7-Cre;GAB1Flox），观察气道上皮Gab1的缺失对小鼠肺生理学功能影响，研究Gab1信号调控在卵清蛋白(OVA)诱导的哮喘小鼠模型气道炎症、高反应性、黏液高分泌等病理生理学改变中的作用；并通过体外RNAi干扰及质粒过表达控制气道上皮细胞中靶基因(Gab1)抑制或过量表达，研究Gab1/Shp2/STAT、Gab1/Shp2/NF-kB、Gab1/Shp2/RAS/Erk、Gab1/EGF/PI3K-AKT、Gab1/TGF/Smad、Gab1/HGF/cMET通路与气道炎症的关系，以进一步阐明Gab1信号在哮喘发病中的分子机制。

Gab1是DOS /Gab支架蛋白亚家族成员，并在多器官中参与增殖、发育、炎症和血管生成等过程。最新研究表明Gab1是肺部炎症性疾病重要的易感位点。在这项研究中，我们构建条件性II型上皮细胞Gab1敲除小鼠（Gab1∆/∆）。在病理条件下，Gab1∆/∆小鼠在脂多糖(LPS)诱导急性炎症模型和博来霉素(BLM)诱导慢性炎症模型中表现出更严重的受损，表明Gab1在防御外源性刺激诱导急慢性炎症中潜在作用。为了进一步探讨Gab1蛋白在体内的作用，我们发现Gab1∆/∆小鼠表现出缺陷的板层小体和受损的肺顺应性，同时肺泡Ⅱ型上皮沉默Gab1将减少表面活性剂含量，并显示抑制肺修复的信号通路活化。在机制上讲，Gab1调节表面活性剂的合成主要通过SHP2或PI3K通路。因此，我们呈现了肺泡Gab1在急性和慢性肺部炎症中的保护作用及调控机制。