卤键打分函数及其在药物设计中的应用研究

There are roughly one third of the marked drugs containing halogen atom substituent. Therefore, halogenation is of essential importance to drug discovery and development. However, no proper Computer-Aided-Drug-Design (CADD) method and reliable program available to date for modeling and predicting the effect of halogenation on compound bioactivity, restricting the application of CADD on the virtual screening, drug design and optimization of halogenated drugs. The interaction between halogen atoms and drug target are very complicated: not only do the halogen atoms form halogen bond with heavy atoms of target protein, but they also form hydrogen bond or electrostatic interaction separately or simultaneously. This project is designed to explore the complex interaction between halogen atoms and target protein, to develop scoring function of halogen bond, and to improve the polarizable force field of halogen atoms. The final goal of this project is to provide reliable theoretical tool and program for high throughput virtual screening and molecular modeling for discovering and designing halogenated drugs by accurately taking into account of halogen bonding.

据统计，约有三分之一的药物是卤代衍生物。因此，在分子结构中引入卤素原子对创新药物研究具有重要意义。但到目前为止，还没有准确可靠的药物设计方法及软件可用来模拟预测卤代作用对化合物活性的影响，制约了药物设计方法在含卤药物的虚拟筛选、设计及优化过程中的应用研究。药物分子中的卤素与受体蛋白间作用复杂：卤素不仅可以和靶标蛋白形成性质特殊的卤键，而且可以同时形成氢键或静电作用。本申请项目将系统地研究卤素与靶标蛋白间的复杂作用机制，发展包含卤键作用的打分函数，完善卤素的可极化力场，实现包含卤键作用的高通量虚拟筛选和分子模拟，为含卤素药物的研究开发提供理论工具和新型药物先导化合物。

卤键作用广泛存在于含有卤素原子的药物分子与靶标蛋白之间，而在活性化合物分子结构中引入卤素原子后往往会彻底改变原化合物的体内外活性及成药性。因此，卤键应该是创新药物研究中值得重点关注的一种非键作用。但到本项目实施前，还没有分子对接虚拟筛选方法能够正确地模拟卤键作用，制约了卤键在含卤药物的虚拟筛选及活性化合物结构优化过程中的实际应用。本项目综合应用数据库统计、量子化学计算及分子动力学模拟方法，深入研究了含卤药物与靶标蛋白作用的复杂性和多样性，发现了阴离子型卤键及阴离子-阴离子型卤键作用，其强度在蛋白质环境中可以与经典卤键作用相当或更强，进一步丰富卤键作用的科学内涵，扩大了药物设计中卤键作用的概念范围；探索了卤键作用对化合物成药性（ADME/T）的影响，发现含卤化合物可通过与成药性相关蛋白形成卤键作用而影响含卤化合物自身在体内的各种性质，首次提出卤键作用可用于化合物成药性优化的建议，引起读者的高度关注；发现了侧链卤键在晶体结构解析的过程中可能被低估，需要在今后的药物-靶标蛋白复合物晶体结构解析中加以克服；发展了基于QM/MM可极化电荷的分子动力学模拟方法，可提高配体结合自由能预测值与实验活性之间的相关性；发展了基于知识和基于量子化学计算参数的卤键打分函数，开发了可描述卤键作用的药物虚拟筛选软件，并通过合作成功地开发出了超高通量药物分子虚拟筛选平台，可用于老药重定位及快速药物研发；应用包括本项目开发的程序在内的分子模拟与分子对接软件，开展药物重定位研究及虚拟筛选和药物设计研究，并与药物化学及药理学家开展合作，获得了体内有抗糖尿病、肿瘤及视网膜病变的活性化合物12个，提交专利申请4份，提交软件著作权申请1份，发表SCI论文11篇，培养博士研究生7名，博士后2名。