发展评价蛋白-配体相互作用打分函数的方法体系

Specific recognitions between target proteins and small-molecule ligands are the basis of many essential biological events. An in-depth understanding of protein-ligand interactions has not only significant academic value but also practical application to the field of drug discovery. Among various computational methods for modeling protein-ligand interactions, scoring functions are fairly accurate, relatively robust, and fast in speed. They are widely applied, often in combination of molecular docking, to structure-based drug design. Many different types of scoring function have been developed so far. Their performances of course do not stay at the same level. Therefore, an objective, fine benchmark for scoring function assessment is much desired by the developers as well as the end-users. On this project, we plan to continue to develop such a high-quality benchmark based on our preliminary work. By our methods, the performance of a scoring function is measured by four separate indices. The primary test set will be compiled based on the PDBbind-CN database. All qualified samples are required to have high-resolution structures and reliable binding data. We will collect a number of popular scoring functions, test them on our benchmark, and then report the evaluation results to the public. We will also release our benchmark so that other researchers in this field may apply it to their own study.

把握靶标蛋白与其小分子配体之间相互作用的本质规律，不仅具有重要的学术意义，在药物研发等领域中也具有实际的应用价值。在模拟分子间相互作用的各种计算方法中，打分函数具有精度良好、适用性强、方便快速等优点，特别适合与分子对接方法联用。目前存在众多类型的打分函数，其性能难免良莠不齐。因此，建立一套全面、客观的方法体系对打分函数的性能进行评估，对于打分函数的研究者以及广大用户都具有重要的指导价值。本申请课题即瞄准这一目标，在前期工作的良好基础上，计划建立一套适用于评价打分函数性能的方法体系。我们将用四种基本指标来衡量打分函数的性能，相关测试集将从本课题组维护的PDBbind-CN数据库中选取，采用一整套流程挑选出具有高质量三维结构以及亲合性数据、且具有代表性的复合物样本。我们将搜集目前常用的若干种打分函数，对其性能进行对比评估，并努力将我们的方法体系推广给本领域中的同行来应用。

在模拟分子间相互作用的各种计算方法中，打分函数具有精度良好、适用性强、方便快速等优点，在药物研发中得到广泛的应用。目前存在众多类型的打分函数，其性能难免良莠不齐。因此建立一套全面、客观的方法体系对打分函数的性能进行评估，对于打分函数的发展以及广大用户都具有重要的指导价值。在前期工作的基础上，本项目对评价打分函数性能的方法体系又进行了重大更新，称为CASF-2016。我们设计了四种基本指标来（打分能力、排序能力、对接能力、筛选能力）衡量打分函数的性能，相关测试集从本课题组维护的PDBbind-CN数据库中选取，采用一整套流程挑选出具有285个具有高质量三维结构以及亲合性数据的复合物样本，包含57个不同的靶标蛋白。我们搜集目前常用的25种打分函数，使用CASF-2016体系对其性能进行了系统的评估，评估结果对于在药物设计实践中如何合理应用打分函数以及如何进一步改进打分函数都具有指导意义，得到了同行的广泛关注和应用。另外，我们还对测试集的规模对打分函数评估统计结果置信度的影响、以及训练集的规模和内容对机器学习打分函数的影响进行了深入的研究。项目期间（2017-2020）共发表与本项目研究内容相关的通讯作者论文11篇。