发展针对蛋白水解酶的专用亲合性打分函数

The binding affinity prediction of the protein-ligand complex is always a key problem in structure-based drug design. Among a number of computational methods, scoring function has been widely applied in practical drug discovery and succeeded in many cases since it provides a reasonable compromise between accuracy and speed. Nearly all of current scoring functions are developed for universal purposes. However, they seemed to encounter the bottleneck on the further improvement of their prediction accuracies. This project aims to provide a solution by developing customized scoring function for the specific target. Three proteases as important drug targets are selected in this project, i.e. HIV-1 protease, β-secretase and Factor Xa. We plan to compile the specific training set for each target, study the characteristic interactions between each target and its bound ligands, and summarize the key factors which affect their binding affinity predictions in the specific system. These factors are first computed by using approaches with high accuracies, further simplified into empirical models and integrated into the generic scoring function, which is followed by parameter optimizations. This project will develop corresponding customized scoring function for each selected target, which is expected to have superior performances over current generic scoring functions in comprehensive aspects.

蛋白-配体亲合性预测一直是基于结构药物设计中的一个核心问题。在众多计算方法中，打分函数（scoring function）因其在计算精度和速度之间的合理平衡而被广泛地用于实际药物研发中，并且取得了许多成功案例。目前几乎所有的打分函数都属于通用型打分函数，但是它们在继续提升预测精度方面似乎遭遇了瓶颈。本项目拟通过发展针对特定靶标的专用打分函数来提供一种解决方案。我们选取HIV-1蛋白酶、β-分泌酶和凝血因子Xa三种作为成熟药物靶标的蛋白水解酶作为研究对象，为每种靶标构建专用的复合物训练集，研究每种靶标与其配体分子的作用特点，归纳体系中影响亲合性预测的关键因素。首先采用高精度方法计算这些关键因素，然后将其简化为经验模型，整合到打分函数中去，进行打分函数的参数优化。本项目将为每种选定靶标分别获得相应的专用型打分函数，希望其性能在适用靶标上全面超过现有的通用型打分函数。

蛋白-配体的亲合性预测是基于结构药物设计中的关键理论方法。在众多计算方法中，打分函数因其迅速灵活的计算方式和可接受的计算精度而被广泛地应用于实际药物研发中，并且获得了许多成功的案例。然而，现有的打分函数绝大部分都属于通用型打分函数。为了兼顾多种靶标类型，通用型打分函数普遍采用折中的计算模型，因此在预测精度方面始终无法继续提升。如果应用于训练集之外的靶标体系有可能遭遇完全失败的可能。本项目提出通过发展针对特定靶标的专用打分函数来提供一种可行的解决方案。以HIV-1蛋白酶、β-分泌酶（BACE-1）和凝血因子FXa三种蛋白水解酶为研究对象，分别构建这三种特定靶标的专用复合物训练集。结合文献调研以及采用通用打分函数、高精度的MM-GB/SA方法对三个蛋白水解酶复合物的亲合性预测研究，总结出在这三个体系上影响现有打分函数预测精度的关键因素，如关键残基对的质子化状态以及水分子参与的作用。针对这些关键因素，分别发展了相应的计算方法，包括：优化氢键作用项的计算模型，发展预测蛋白和配体质子化状态的算法X-pKa，以及计算去溶剂化能的经验模型DEWED。为了将新的能量项整合到现有打分函数中，本项目发展了基于遗传算法的多目标优化策略，优化过程中同时考虑打分函数的打分能力和对接能力。基于多目标优化策略可以获得通用打分函数在三个特定水解酶体系上的专用打分函数。在打分能力，对接能力和虚筛能力的评估中，专用打分函数在大部分数据集上都表现出了或多或少的改进。进一步将专用打分函数策略推广到其他靶标体系，如AchE，MAPK14和PED10，获得了类似的结果。本项目的研究结果证实了专用打分函数策略在改善蛋白-配体亲合性预测方面的可行性。这一策略可以推广至不同的通用型打分函数和更多的靶标类型。