促氧化剂介导的癌预防活性和机制研究

抗氧化剂的促氧化作用在癌的化学预防中扮演着重要的角色。本项目选择类黄酮化合物、巯基化合物、白藜芦醇类似物、类胡萝卜素化合物、姜黄素类似物和醌类化合物为研究对象，应用物理有机的理论和方法研究它们铜离子-依赖的和麦克尔加成受体单元-依赖的促氧化细节性机制、以及相关的结构基础。探讨生物抗氧化剂作为促氧化剂在其癌预防性质中的重要意义，并试图从促氧化的角度设计和发现抗癌先导化合物。

癌细胞与正常细胞相比具有提高水平的活性氧（ROS）和铜。这种差异提供了一种基于促氧化（促进ROS的生成）策略来设计天然产物导向的抗癌试剂的思路。而这也提出了“如何设计促氧化的抗癌试剂以及是否具有可行性”的科学问题。因此，本项目以白藜芦醇、姜黄素、类黄酮、类胡萝卜素、醌类化合物等及其类似物为研究对象，研究了它们Cu(II)依赖的或Michael受体依赖的促进ROS生成的化学生物学机制和相关结构基础，证实了“基于促氧化策略设计天然产物导向的抗癌试剂”的可行性并据此发现了一些具有重要活性的先导分子。主要研究结果包括：（1）发现胞内铜离子介导的邻苯二酚型白藜芦醇类似物氧化并形成邻醌亲电体是其作为Nrf2激活剂和细胞氧化性损伤保护试剂的关键步骤。（2）发现邻苯二酚型白藜芦醇类似物与Cu(II)经历一个短期的合作就能实现选择性杀死肝癌细胞。（3）研究了类黄酮作为Cu(II)载体的结构基础、化学驱动力和生物学意义。（4）基于促氧化策略设计和发现了优于姜黄素和荜茇酰胺母体分子的抗癌试剂。（5）基于天然产物Conocurvone的母核设计氯代联萘醌，发现它能利用胞内的过氧化氢产生毒性最强的ROS—羟基自由基实现选择性杀死癌细胞。（6）通过“裁剪”海绵烯到羟基化的二苯乙烯发现了选择性诱导癌细胞周期阻滞的活性分子。