荜茇酰胺等天然产物导向的亲电分子设计、合成及其诱导癌细胞凋亡的活性和机制研究

To confirm the feasibility of designing electrophilic cancer chemotherapy agents by promoting the production of reactive oxygen species (ROS),in this project,the structurally diverse and chemically tuned electrophiles will be synthesized by introducing or modifying the Michael or pro-Michael acceptor moieties on the structural skeletons of natural prodcts including piperlongumine, resveratrol, curcumin, phenylethyl isothiocyanate, juglone, 6-shogaol and chalcones based on the strategy for covalent modification of the redox active proteins.These electrophiles will be used to probe their possibility of targeting thioredoxin reductase and their activity,structural determinants and mechanisms in promoting intracellular ROS-generation and inducing apoptosis of cancer cells. These studies will give us useful information for the development of natural product-inspired electrophiles with anti-cancer activity.

为了证实从促进活性氧（ROS）生成的角度设计亲电的癌治疗试剂的可行性，本项目以天然产物荜茇酰胺、白藜芦醇、姜黄素、苯乙基异硫氰酸酯、胡桃醌、6-姜烯酚和查尔酮为先导化合物，基于共价修饰氧化还原活跃蛋白的策略，在其结构中修饰或引入Michael加成受体和潜Michael加成受体单元，将其改造成结构多样、化学可控的亲电体。探讨它们靶向硫氧还蛋白还原酶的可能性并研究它们促进ROS生成和诱导癌细胞凋亡的活性、结构基础以及化学和生物学机制。试图发现具有重要活性的抗癌先导化合物，并提供如何设计天然产物导向的具有抗癌活性的亲电分子的重要信息。

本项目以天然产物荜茇酰胺、姜黄素、[6]-姜烯酚等为先导，基于亲电修饰策略设计结构多样、化学可控的亲电体，系统性地探讨了它们抗癌活性和机制，特别是促氧化的抗癌活性机制。上述工作诠释了“基于亲电修饰策略设计天然产物导向的抗癌分子”的可行性和重要性，并据此发现了一些具有重要活性的先导分子，提供了如何设计的相关信息。主要研究结果包括：（1）发现一些设计的促氧化抗癌分子比母体分子能够更加有效地凭借其Michael受体单元靶向硫氧还蛋白还原酶，产生活性氧（ROS），并以ROS依赖的方式选择性杀死癌细胞；（2）发现线粒体靶向的姜黄素类似物比母体分子能够凭借其Michael受体单元更加有效地靶向癌细胞的能量代谢和促进ROS产生，选择性杀死癌细胞；（3）发现具有烯醇化特征的荜茇酰胺类似物，能够作为Cu(II)载体，靶向癌细胞的氧化还原缺陷，杀死癌细胞；（4）设计了一个特殊的亲电体促氧化剂—双氯代联萘醌，它能利用癌细胞中提高水平的过氧化氢，原位产生高毒性的羟基自由基，实现选择性地杀死癌细胞；（5）基于亲电修饰策略发现了荜茇酰胺等导向的GST抑制剂、抗炎试剂和Nrf2激活剂；（6）基于亲电前体策略设计了邻苯二酚型二苯丁烯分子。发现：它能够利用胞内铜离子和NAD(P)H:醌氧化还原酶1构建催化氧化还原循环，通过产生ROS抑制血管生成。