造血干细胞的激素调控

During the process of development, aging or stress response, hematopoietic stem cells (HSCs) maintain the blood equilibration through sensing the physiological cue of the body. However, the mechanism that coordinate physiological cue with HSC function remains elusive. Previously, by comparing the transcriptional profiles of HSCs and other hematopoietic cells, this applicant has identified several pituitary hormone receptor-encoding genes, such as luteinizing hormone receptor, that are highly expressed by HSCs, raising the possibility that pituitary can regulate HSC function in response to physiological cues by secreting specific hormones. In this project, this applicant will test this hypothesis by investigating the roles of luteinizing hormone and its receptor in HSC self-renewal and hematopoiesis during mouse development and sexual maturation. The execution of this project will reveal a systemic mechanism that regulate HSC functions. Luteinizing hormone administration may become an easy and effective way to enhance hematopoiesis of the body.

在发育、衰老或应激的过程中，造血干细胞能够响应机体的生理需求，确保机体的血液供应保持稳态。然而，机体控制造血干细胞功能的分子机制至今仍晦涩不清。申请人长期研究造血干细胞自我更新的内在和外在调控机制。通过比较造血干细胞与其它血液细胞的基因表达谱，申请人鉴定到多个造血干细胞特异性高表达的脑垂体激素受体基因，如，促黄体生成素受体（促黄体生成素水平随发育逐渐升高，性成熟后趋于稳定，其已知功能是促进性腺成熟）等。申请人遂提出假说：大脑能够感应机体的生理状态，通过分泌特定的脑垂体激素实现对造血干细胞功能的远程调节。为了检验该假说，申请人将研究促黄体生成素及其受体在小鼠发育和性成熟过程中对造血干细胞自我更新和造血功能的调节作用。初步结果显示，促黄体生成素竟是造血干细胞自我更新的抑制因子。这些工作的开展试图揭示机体对造血干细胞功能的系统性调节；调节激素水平有望成为一种简单、有效的手段来提高机体的造血水平。

造血干细胞（HSC）是一类能够自我更新并具有分化成所有造血谱系细胞潜能的成体干细胞。在不同的发育阶段，HSC的功能受到严密调控，许多通路以细胞自主性的方式参与了这一调控过程。在项目执行期内，根据拟定的目标，我们重点研究了促黄体生成素（LH）及其受体Lhcgr在青春期HSC数量控制中的作用。我们发现，出生后，小鼠骨髓内HSC进入高速扩增期，而伴随着小鼠青春期的起始，这一发育进程驶入了“刹车制动”阶段，HSC的数量开始逐步达到稳定。在这一阶段内，骨髓HSC表面Lhcgr的表达量也呈现了显著性增长。我们利用Lhcgr敲除小鼠模型进行了下游相关表型分析，实验结果显示，LH信号的阻断将导致成年小鼠骨髓内HSC过度扩增，外周血白细胞异常增多。这一证据直接证明LH信号在调控HSC功能过程中发挥着关键作用。此外，我们还在MLL-AF9诱导的急性髓系白血病模型中发现Lhcgr敲除将加速白血病发病速度。总之，这项工作首次提出了一种HSC的计量机制——脑垂体通过分泌LH让HSC的数量在青春期实现稳态。一旦HSC的LH信号感应受阻，骨髓内HSC会在青春期继续扩增，最终导致骨髓过度造血和白细胞增多症，于此相伴随的是，白血病进程的加速。因此，我们的研究首次揭示了干细胞计量机制生理学意义，即维持正常造血，同时抑制白血病进展。.此外，在项目执行期内，我们还开展了m6A RNA甲基转移酶复合物Mettl3/Mettl14在HSC稳态维持中的作用、青春期成骨干细胞来源转变等研究研究内容，这些工作增进了人们对HSC等组织干细胞发育调控及稳态控制的认识。