中国儿童肥胖的遗传易感性及预测风险研究

The increasing prevalence of childhood obesity has had a massive impact on global health. Genetics has a remarkable effect on obesity in an obesogenic environment. Many genes or loci have been reported to be associated with obesity-related traits in both adults and children from European ethnics. But the vast majority of the identified obesity susceptibility variants are located in non-coding areas of the genome, including intronic or intergenic regions, and only explain little effect of obesity. In China, several studies including us with a small sample size replicated some single nucleotide polymorphisms (SNPs) to be associated with obesity, but there were no systemic studies on obesity genetics. The proposed research takes advantage of genome-wide association study (GWAS) findings and utilizes next-generation sequencing (NGS) technology to identify novel functional variants for obesity in Chinese Han children; screening and validating genetic variants associated with obesity; exploring the effect of genetic variants on prediction of childhood obesity and related metabolic abnormalities risk in a longitudinal cohort study. Our results will describe the genetic factors of obesity in Chinese Han children and their prediction value. The findings will provide a technical support for individualized intervention and prevention of obesity, and a causal evidence for early screening and treatment obesity, and be helpful for exploring its genetic and molecular mechanism.

肥胖已成为影响人口健康的重大公共卫生问题。肥胖的发生是遗传和环境相互作用的结果。遗传因素决定个体对环境变化的易感性，是肥胖产生的内在基础，在肥胖的发生中占40%-70%。国外全基因组关联研究发现大量与肥胖相关的基因位点，国内仅对部分位点进行了小样本量的重复性研究，而且这些位点大部分位于非编码区，所能解释的肥胖效应十分有限。本项目拟采用新兴的二代测序技术对一组严重肥胖和严重消瘦的儿童进行全基因组外显子测序，来发现新的功能性变异；同时筛选国外全基因组关联研究发现的肥胖相关基因位点，在中国汉族儿童中进行大样本人群验证；结合队列随访资料，分析遗传易感基因对儿童肥胖及代谢异常发生风险的预测作用。研究结果较系统地描述中国汉族儿童肥胖的遗传易感因素，可为我国儿童肥胖的个体化干预和防治提供技术支撑，为制定肥胖早期防治策略、有效识别高危人群提供高质量的病因学证据，为阐明肥胖发生的遗传基础和分子机制提供参考。

肥胖是有较高遗传力的复杂性疾病，增加心血管代谢性疾病风险，包括2型糖尿病、心血管疾病和某些癌症，并导致全球范围慢性疾病负担的增加。中国是全球儿童肥胖人口最多的国家，约70%的肥胖青少年将成为肥胖成年人，增加其发生心血管代谢性疾病的风险。过去十年，全基因组关联研究(GWAS)成功地发现了许多与肥胖相关性状相关的常见变异，如体重指数(BMI)、腰臀比、体脂百分比和肥胖。尽管取得了这些进展，但肥胖的遗传力仍有很大一部分有待探索。迄今为止，已经识别的与肥胖相关的单核苷酸变异(SNV)往往是常见的、非编码变异体，影响作用很小。低频率或罕见的变异基因，其影响很大，可解释目前尚不清楚的遗传力，在中国人群中还没有得到系统的研究。本研究旨在中国儿童人群中寻找与肥胖关联的新的编码变异和基因位点。采用两阶段的病例对照设计，在筛选阶段，采用1:1匹比，即严重肥胖儿童96人，同性别、年龄相差1岁以内的正常体重儿童96人，进行 Illumina全外显子测序数据中以发现单核苷酸变异(SNVS)。在对年龄、性别和人群分层进行调整后，检测等位基因与体重指数(BMI)、腰围身高比(WHtR)和体脂肪百分比（FMP）等肥胖性状的相关性。验证阶段，在另外6 334名独立儿童样本中采用Sequenom技术对筛选出的变异位点进行基因型检测和验证。采用结构预测软件和基因表达数据库对基因组水平有统计学意义的变异体进行注释和分析。结果显示：在基因组水平(P＜5×10-8)发现了三个与肥胖相关的编码变异，分别为 SULT1A2 rs1059491 与BMI评价的一般性肥胖关联(调正P=2.18×10-24，OR=2.16(95%CI:1.85-2.51))，DUX4L12 chr10:135487553与腹型肥胖关联 (调正P=3.64×10-10, OR=2.16[95%CI:1.69-2.76]), MXRA5 rs768847893与女童腹型肥胖关联(P=2.57×10-8，OR=2.96[95%CI:1.98-4.41])。令人感兴趣的是，SULT1A2 rs1059491是一个已知肥胖相关基因的eQTL。本研究结果表明，三个新的编码变异体rs1059491，chr10:135487553和rs 768847893与中国儿童常见肥胖或腹型肥胖密切相关。SULT1A2 rs1059491的eQTL与肥胖的关联，