钴催化惰性sp3 C-H键的官能团化反应研究

sp3 C-H bonds are widely found in nature. Due to the lack of interactions with transition metals of the highest occupied molecular orbital and the lowest unoccupied molecular orbital as well as the tendency to undergo β-H elimination, transition-metal-catalyzed sp3 C-H functionalization remains extremely challenging in the field of organic synthesis. In this project, we intend to systematically study the cobalt-catalyzed sp3 C-H functionalization through three aspects: “bidentate directing group” strategy, "transient directing group” strategy, and ligands-promoted C-H activation. The main contents include: 1) A number of novel bidentate directing groups, transient directing groups, and ligands will be prepared through commercially available starting materials. The representative examples are as follows: bidentate directing groups derived from o-aminobenzoic acid derivatives, tridentate transient directing group based on amino acids and bidentate ligand frameworks, and other auxiliary ligands with multiple coordinating site. 2) Inexpensive cobalt-catalyzed sp3 C-H functionalization assisted by these auxiliary groups and ligands will be developed, including C-H activations of aliphatic amines at the γ-position as well as activations of aliphatic aldehydes, acetones, and amides at the β-position. The reaction mechanism and applicability will also be thoroughly investigated, which will provide guidance to design new types of directing groups and ligands to achieve direct sp3 C-H functionalization efficiently and environmentally friendly. We hope the above fundamental research will shed light on the application of cobalt-catalyzed sp3 C-H functionalization.

sp3 C-H键广泛存在于自然界中，然而由于缺少与金属相互作用的最高占有轨道和最低空轨道及容易发生β氢消除等特点，过渡金属催化的惰性sp3 C-H键直接官能团化反应是有机合成领域极具挑战性的课题。本项目拟使用廉价的钴盐为催化剂，通过“双齿导向”策略、“瞬时导向”策略和配体促进的C-H键活化三个方面对sp3 C-H官能团化反应进行研究： (1) 通过廉价易得的原料合成新的双齿导向基、瞬时导向基和配体，例如：邻氨基苯甲酸衍生的双齿导向基，基于氨基酸和双齿配体骨架的三齿瞬时导向基，以及包含多配位原子的辅助配体；(2) 研究这些导向基和配体参与的、廉价钴催化的sp3 C-H键官能团化反应，包括脂肪胺γ位、脂肪醛/酮以及酰胺β位的C-H键。通过研究，发展出新型的导向基和配体，简洁和经济地实现钴催化sp3 C-H键官能团化反应。以上研究将为扩展廉价钴催化剂在有机合成中的应用提供理论和实验依据。

作为一种高效的有机合成方法，过渡金属催化的C-H键直接官能团化反应已成为构建碳-碳、碳-杂原子键的新工具，并在药物分子、天然产物以及功能材料的合成中得到了广泛应用。相比钌、铑和钯等4d和5d“贵金属”催化剂，以锰、钴、镍和铜等为代表的廉价3d过渡金属，具有截然不同的电负性和反应性，有利于实现新型的催化反应，并且极具经济实用性。. 本项目主要以廉价金属Co为催化剂，完成了系列sp3 和sp2 C-H键的直接官能团化反应，以及非活化烯烃的氢官能团化反应。另外，以廉价金属Mn、Ni和Cu为催化剂，实现了多种C-H键直接官能团化反应和烯烃氢烷基化反应。具体包括：(1) 设计合成了新型的有机氧化剂(TsNHOR)，开发了一种钴/有机氧化剂的新型、高效的催化体系。在温和条件下，完成了钴盐催化sp3 C-H键的选择性C-N和C-O偶联反应，实现了系列吲哚啉和苯并噁嗪衍生物的高效合成；另外，在无金属条件下，通过C(sp3)-H键的直接分子内磺酰胺化反应，实现了磺酰胺类化合物的绿色合成。(2)设计了两种自氧化反应体系，在无需外加氧化剂的条件下，通过C-H键与炔的偶联/环化反应，实现了异喹啉和异喹啉酮的合成。(3) 以低催化量的Co(acac)2 (4 mol%)为催化剂，发展了钴催化的三组分反应，实现了C-C和C-O键的一步构筑；完成了Co催化的芳烃和烯烃的sp2 C-H键的直接胺化反应。(4) 发展了Co-H催化的非活化烯烃的氢烷基化和氢胺化反应。(5) 以廉价的Mn、Ni和Cu为催化剂，实现了多种C-H键的环化、硝基化和C-S键断裂/偶联反应，以及烯烃的多氟烷基化反应。. 本项目开发了多种新型的廉价金属钴催化sp2 和sp3 C-H键直接官能团化以及非活化烯烃的氢官能团化反应体系，通过分离活性中间体和DFT量化计算，对反应机理进行了深入和系统的研究。另外，针对该领域的研究进展，对其他廉价3d过渡金属催化的C-H键官能团反应进行了扩展研究。所开发体系具有较强的经济实用性，有利于进一步拓展廉价钴催化剂在有机合成中的应用，并为发展新型的钴催化C-H键活化/转化反应提供直接的理论和实验依据。