BMP4在调控衰老内皮祖细胞血管内皮损伤修复中的作用及机制研究

Aging is a well-recognized risk factor for vascular endothelium injury. Circulating endothelial progenitor cell (EPCs) accelarating the reendothelialization of injured vascular though homing and planting to the injured sites is the key link of endothelial injury repair, vascular endothelium structural and functional intact. Our previous studies indicated that aging impaired the number and function of circulating EPCs. At present, studies about the effect and molecular mechanism of aging on the reendothelialiation capacity of EPCs are not reported. The study will construct the experimental model of cell culture in vivo, animal vascular injured model and clinical model via multidisciplinary techniques such as cytobiology molecular, histochemistry pathology, RNA interference and so on, to investigate the relation of bone morphogenetic protein 4 (BMP4) signal pathway and aged-related vascular endothelial injury. Then, the study try to demonstrate the feasibility and underling mechanism of shear stress in vitro and exercise in vivo restoring the aging-induced decrease on the reendothelialization capacity of EPCs. The study first put forward the downregulated BMP4 signaling may be one of underling mechanism contribute to the impaired vascular endothelium repair capacity of EPCs from aging person, and may provide a new molecular biology theoretical basis and clinical practice foundation for exercise-mediated EPCs in prevention and treatment of atherosclerosis vascular diseases.

衰老导致动脉内皮损伤，循环内皮祖细胞迁移、归巢并定植到损伤部位，从而加速损伤动脉再内皮化，是修复内皮损伤和维持血管内皮结构与功能完整的关键。我们以前的研究表明衰老导致循环内皮祖细胞数量和功能明显下降，然衰老对内皮祖细胞再内皮化的影响及分子机制尚不明了。本课题采用细胞生物学、分子生物学、免疫组织化学、血管病理学、生物力学、基因转染及siRNA 干扰等多学科交叉方法，从体外细胞培养模型、动物血管损伤修复模型以及整体运动模型三方面，研究BMP4信号通路与衰老内皮祖细胞血管内皮损伤修复能力的关系，探讨体外切应力和在体运动改善衰老内皮祖细胞再内皮化能力的可行性及分子机制。首次提出BMP4信号通路受损是衰老内皮祖细胞血管内皮损伤修复能力减弱的关键环节之一，为运动作为生活方式干预防治动脉血管疾病提供新的分子生物学理论依据和应用基础。

研究背景：动脉粥样硬化血管疾病是严重危害我国人民健康的重大疾病。衰老引起的血管内皮损伤，是动脉粥样硬化血管疾病发生的共同通路和关键环节。因此，修复血管内皮损伤，维持血管内皮功能和结构的完整是防治动脉粥样硬化血管疾病的关键靶点。内皮祖细胞在修复血管内皮损伤方面具有重要的作用，是维持血管内皮功能平衡的重要因素之一。衰老是动脉粥样硬化最常见的危险因素之一，衰老可以导致内皮祖细胞数量和功能的下降。运动具有改善内皮祖细胞功能的作用。但有关衰老对内皮祖细胞再内皮化能力的影响及运动是否能改善内皮祖细胞功能活性尚未见报道。.研究主要内容：本课题采用细胞生物学、分子生物学、生物力学及siRNA 干扰等多学科交叉方法，从体外细胞培养、动脉内皮拉脱损伤动物模型以及临床实验三方面，研究衰老对内皮祖细胞再内皮化能力的影响与分子机制，探讨CXCR4 及BMP4信号通路与衰老损伤内皮祖细胞再内皮化能力的关系，提出运动保护血管内皮新的作用靶点和机制。.重要结果：（1）衰老早期内皮祖细胞的内皮损伤修复能力明显减弱与下调的CXCR4信号通路密切相关。（2）体外切应力改善早期内皮祖细胞的功能活性，部分与CXCR4信号通路表达上调密切相关。（3）12周的平板运动可通过上调内皮祖细胞CXCR4信号通路表达，提高早期内皮祖细胞内皮损伤修复能力，改善老年志愿者的内皮功能。（4）BMP4主要表达与晚期内皮祖细胞，与晚期内皮祖细胞功能活性密切相关。（5）体外切应力能上调BMP4信号通路表达，改善衰老晚期内皮祖细胞的内皮损伤修复能力。（6）运动部分通过提高在体切应力，上调BMP4信号通路表达，改善衰老晚期内皮祖细胞的功能活性。相关的研究结果发表在Hypertension等高影响因子杂志，系列研究结果获得2013年高等学校科学研究优秀成果奖（科学技术）自然科学奖二等奖。.科学意义：本课题首次从体外细胞培养、动脉内皮拉脱损伤动物模型以及临床实验三方面，阐明了衰老对内皮祖细胞再内皮化能力的影响与分子机制，探讨了CXCR4 及BMP4信号通路与衰老内皮祖细胞再内皮化能力的关系，研究了切应力提高衰老内皮祖细胞血管内皮损伤修复能力的可能性及具体的分子机制，提出运动保护血管内皮新的作用靶点和机制，为运动作为生活方式干预防治动脉粥样硬化血管疾病提供分子生物学依据和应用基础。