多柔比星致心脏毒性的能量代谢机制和分子影像学研究

Doxorubicin is a first-line antineoplastic agent, but can cause acute, chronic, or late-onset cardiotoxicity. Chronic cardiotoxicity characterized by left ventricular (LV) dysfunction can eventually lead to heart failure, but the lack of evaluation methods precludes the detection and prevention timely. Recent studies demonstrated that myocardial metabolism may be a key target for doxorubicin-associated cardiotoxicity. Meanwhile, we have observed abnormal LV uptake of 18F-FDG in patients with the use of doxorubicin clinically, but its mechanism and clinical significance are unknown. Therefore, firstly, we will use rats with different dose of doxorubicin to investigate the metabolic mechanism of cardiotoxicity with 18F-FDG imaging by comparing with the results of LV tissue. Secondly, we will evaluate the role of abnormal LV 18F-FDG uptake in predicting occurrence of the chronic cardiotoxicity assessed by echocardiography. Our study will provide a sensitive and reliable imaging modality for evaluation and prediction of doxorubicin-associated cardiotoxicity.

多柔比星是临床一线抗肿瘤药物，但可导致急性、慢性或迟发性心脏毒性。慢性心脏毒性表现为左心室功能障碍，最终可导致心力衰竭，但目前缺乏早期敏感的评价方法不能及时进行临床干预。有研究表明，心肌能量代谢是多柔比星诱发心脏毒性的关键靶点。同时，临床中观察到多柔比星治疗前、后患者左心室心肌18F-FDG的摄取存在差异，但其具体机制和临床意义未明。因此，本研究拟给予大鼠不同剂量的多柔比星：①通过对照18F-FDG Micro PET/CT显像和左心室心肌组织检测，分析左心室心肌18F-FDG异常摄取的病理机制；②通过随访观察大鼠左心室功能的变化，分析多柔比星干预前、后早期左心室心肌18F-FDG的摄取差异能否预测慢性心脏毒性的发生。本研究将为多柔比星致心脏毒性的机制研究和早期评估提供一种敏感可靠的影像学方法。

背景：多柔比星是临床一线抗肿瘤药物，但可导致急性、慢性或迟发性心脏毒性，影响患者的生存质量及远期预后。然而，目前临床缺乏有效的方法检测心脏毒性的早期发生。研究表明，心肌能量代谢异常是多柔比星诱发心脏毒性的关键靶点。心肌纤维化是伴随各种心脏疾病的重要病理机制，近期研究表明肿瘤治疗相关心脏毒性伴随心肌纤维化的发生。因此，心肌能量代谢异常与心肌纤维化的发生与肿瘤治疗相关心脏毒性关系密切。.内容：1.通过心肌葡萄糖代谢显像、成纤维细胞活化显像定量检测对照组和实验组SD雄性大鼠于基线、第6周和第9周左心室心肌摄取示踪剂的情况，分析其与左心室心功能、组织学指标（GLUT1、GLUT3、GLUT4和FAPI）的关系；2.临床研究：（1）回顾性分析初诊肺腺癌患者左室心肌葡萄糖代谢有无异常及其影响因素。（2）回顾性分析肿瘤18F-FDG PET/CT显像患者心脏异常摄取的发生率、部位和病因。（3）回顾性分析左侧乳腺癌患者放疗前后左心室收缩和舒张同步性的变化及与心脏毒性的关系。.结果：1. 多柔比星组第6周和第9周左室心肌FDG和FAPI的摄取均显著高于对照组（all p <0.05），多柔比星组第6周和第9周FAP表达及第9周GLUT4表达显著高于基线水平，与左室EF不相关（p>0.05）；2.（1）初诊肺腺癌患者治疗前左室心肌代谢高于正常对照组，肺癌病灶最大径、脾脏代谢及心外膜脂肪代谢与左室心肌代谢增高相关；（2）肿瘤18F-FDG PET/CT显像患者中心脏异常摄取以左心室多见，冠脉疾病、肺动脉高压、房颤是常见病因；（3）左侧乳腺癌术后放疗患者左心室舒张同步性早于左心室整体收缩功能及收缩相位发生改变，可能为放疗后心肌损伤的早期改变。.科学意义：1.心肌葡萄糖代谢异常和心肌纤维化是多柔比星致心脏毒性发生的重要病理机制，心肌代谢显像和心肌纤维化显像有望成为检测肿瘤治疗相关心脏毒性的无创方法。2.肿瘤18F-FDG PET/CT显像和门控静息心肌灌注显像可以为临床早期检测和评估心脏毒性提供有价值的影像学依据。