miR-483-5p促进前列腺癌转移及其分子机制

Growing evidence has documented the important role of microRNAs in cancer biology for its multifaceted biological activity. miR-483-5p is deregulated in a variety of cancers, and closely related with the prognosis, but the mechanism is still unclear. Our previous studies have found that miR-483-5p is highly expressed in prostate cancer(PCa) tissues and cell lines. Blocking miR-483-5p can suppress PCa cell epithelial-to-mesenchymal transition(EMT) and migration, while overexpression of miR-483-5p could promote this process, and ALCAM is a target of miR-483-5p. We supposed that miR-483-5p could promote PCa metastasis through ALCAM. To assess the significance of miR-483-5p in PCa metastasis, some tests were designed as follows: firstly, to investigate the association between miR-483-5p expression and PCa progression; secondly, to figure out the effects of miR-483-5p on PCa metastasis in vitro and in vivo; thirdly, to explore the underlying molecular mechanisms, hoping to provide new content for the mechanisms of prostate cancer metastasis and new target for therapy.

microRNA由于其功能多样性在肿瘤发生、发展中的作用越来越受到关注。miR-483-5p在癌症中表达异常，与预后可能相关，但其功能远未阐明。课题组前期研究发现miR-483-5p在前列腺癌组织和细胞株中表达增高，下调miR-483-5p能够抑制前列腺癌DU145细胞发生上皮-间质改变（EMT）及迁移，而上调miR-483-5p起到相反效应，并且ALCAM是其作用靶点。我们设想：miR-483-5p可能通过或部分通过ALCAM促进前列腺癌转移。因此，本课题拟在前期研究基础上，进行如下工作：1.分析miR-483-5p与临床前列腺癌转移和预后的相关性；2.体外细胞实验和体内动物实验证明miR-483-5p促进前列腺癌转移；3.研究miR-483-5p促转移机制，证实其通过ALCAM发挥作用，探索其他靶点和上游信号。希望通过这些工作为前列腺癌转移防治提供新思路和靶点选择。

miR-483在多种癌症中表达异常，并与预后密切相关，但其机制远未阐明。我们研究首次发现miR-483-5p在前列腺癌组织和细胞株中表达增高，下调miR-483-5p能够抑制前列腺癌DU145细胞发生上皮-间质改变（EMT）及抑制迁移，而上调miR-483-5p起到相反效应，表明 miR-483-5p 在前列腺癌转移调控中起重要作用。课题研究的同时，关注相关研究的最新进展。2014年发表一篇关于miR-483-5p靶定RhoGDI1与ALCAM促进肺癌转移的研究报道（Song Q, Cancer Res. 2014）。文章在体内外研究了miR-483-5p 促进肺癌转移及其分子机制。其基本研究策略与我们原定的研究内容相似，既然miR-483-5p对肿瘤转移的影响已有报道，如果继续按照原策略进行，其创新性降低，文章发表的学术水平也很难达到预期的目标。因此我们在按照原定研究内容开展实验的同时，积极寻找相关的新切入点。实验室已构建miR-483-5p全身过表达的转基因小鼠，我们接着探讨miR-483-5p对前列腺自发成瘤及前列腺炎发生的影响，结果发现，miR-483-5p+/- rtTA+/+小鼠启动miR-483-5p过表达至24周龄，前列腺各叶未出现癌变及自发前列腺炎。在研究miR-483-5p对小鼠前列腺炎发生的影响的过程中，我们发现巨噬细胞mTORC1活性在慢性非细菌性前列腺炎发生中起重要作用，此研究未见相关报道。我们发现，实验免疫性前列腺炎小鼠前列腺组织巨噬细胞浸润增多，其mTORC1活性明显增高，给予mTORC1的特异性抑制剂雷帕霉素（rapamycin）治疗，可明显缓解炎症反应，巨噬细胞浸润明显减少，且巨噬细胞mTORC1活性显著降低；我们接着利用cre-loxp系统建立巨噬细胞敲除TSC1小鼠模型（巨噬细胞mTORC1过度活化），再构建实验免疫性前列腺炎模型，发现前列腺组织的炎症反应显著加重。表明巨噬细胞mTORC1活性确实在慢性前列腺炎的发生过程中起重要作用。进一步体内外研究发现，巨噬细胞mTORC1信号通过促进其向M1型分化从而促进实验免疫性前列腺炎。这是慢性前列腺炎发生机制的新发现，将为临床慢性非细菌性前列腺炎的治疗提供新的靶点。研究成果发表SCI论文两篇（Oncol Rep.2016；生物化学与生物物理进展，2015）。另有相关结果正在投稿中。