转录因子MYB相关蛋白B促进前列腺癌骨转移的分子机制研究

Bone is among the most preferential sites of metastasis. For PCa patients, bone metastasis is the leading cause of tumor-related death. Therefore, unveiling the underlying molecular mechanism of the metastatic proclivity of PCa cells for bone is an essential and profound topic that may lead to strategies to prevent or treat PCa metastasis. Previous studies have reported that deregulation of MYBL2 is associated with development and progression of various types of human cancers. However, the clinical significance and biological functions of MYBL2 in PCa progression and bone metastasis still remain to be elucidated. In the early stage of this project, we have found that MYBL2 expression was significantly upregulated in bone metastatic PCa tissues. Overexpression of MYBL2 greatly induced PCa cell anoikis resistance, stem cell-like phenotypes, and promoted PCa cell migration to the bone environment in vitro. Moreover, notably, upregulation of MYBL2 potentially increased the incidence of PCa bone metastasis in vivo. In addition, we found that overexpression of MYBL2 transcriptionally upregulated the promoter activity of the chemokine receptor CXCR4 in PCa cells, and activated the PI3K/Akt and Wnt/β-catenin signaling pathways, which are associated with PCa bone metastasis. In this study, we will investigate the biological functions and molecular mechanisms of MYBL2 in the regulation of PCa bone metastases, and find out whether MYBL2 could be represented as a novel biomarker and potential therapeutic target for PCa bone metastasis.

骨是前列腺癌（PCa）最常见的转移部位，骨转移是PCa致死的主要原因。阐明其转移的机制，从而寻找有效的预防和治疗方法，是目前该研究领域的重点。已有研究证明转录因子MYB相关蛋白B（MYBL2）的表达失调与多种肿瘤的发生发展密切相关，而MYBL2在PCa骨转移中的临床意义和生物学功能尚不清楚。前期，我们发现MYBL2在骨转移性PCa组织中表达显著上调；进一步体内体外预实验结果显示：MYBL2高表达可促进PCa细胞向骨环境转运，抑制失巢凋亡，增强"干细胞"特性，并且驱动PCa细胞体内骨转移。同时，我们发现MYBL2可转录上调趋化因子受体CXCR4，并且激活与PCa骨转移密切相关的PI3K/Akt、Wnt/β-catenin信号通路。本研究将承前启后，深层次解析MYBL2调控PCa骨转移的生物学功能及其分子机制，并与临床相结合，为PCa骨转移提供新的诊断标志物及治疗新靶点。

骨转移是前列腺癌（PCa）致死的主要原因，阐明其转移的机制从而寻找有效的预防和治疗方法，是目前该研究领域的重点问题，具有重要的临床意义。已有研究证明转录因子MYB相关蛋白B（MYBL2）的表达失调与多种肿瘤的发生发展密切相关，而MYBL2在PCa骨转移中的临床意义和生物学功能尚不清楚。我们的研究发现：1.MYBL2在骨转移性PCa组织中表达显著上调；且MYBL2高表达可促进PCa细胞向骨环境转运，抑制失巢凋亡，增强"干细胞"特性；同时，我们发现MYBL2通过转录上调RACGAP1的表达水平，激活RhoGTPasesRhoA，抑制LATS1激酶的活性，促进YAP/TAZ信号的转录，诱导雄激素依赖性PCa细胞去势抵抗性生长和骨转移，揭示了MYBL2在去势治疗抵抗和骨转移的新作用及分子机制，并为治疗骨转移性前列腺癌提供新的策略（Theranostics 2021. IF: 11.556. 第一作者）；2.在调控PCa细胞骨髓归巢研究方面，我们发现wt-p53可通过转录上调泛素连接酶AIP4的表达来诱导趋化因子受体CXCR4的降解来抑制PCa细胞向骨的转移，wt-p53可在体外抑制PCa细胞迁移率、趋化性和对成骨细胞的附着，而wt-p53的缺失显着增加了体内PCa骨转移能力，靶向wt-p53/AIP4/CXCR4轴可能是治疗PCa骨转移的有前景的治疗策略（Front Pharmacol. Accepted. IF = 5.81，第一作者）；3.在骨转移相关机制研究方面，我们还发现，转录因子SALL2可以直接结合到ESR1和PTEN的启动子而转录上调它们的表达，沉默SALL2可以诱导ERa和PTEN表达下调并激活PI3K/Akt信号通路，导致ERα阳性乳腺癌中雌激素非依赖性生长和他莫昔芬耐药并发生骨转移（EMBO Mol Med. 2019. IF = 12.137. 共同第一作者）。这些研究结果揭示了MYBL2及相关调控因子作用于肿瘤骨转移的分子机制，并与临床相结合，为PCa去势抵抗和骨转移提供新的诊断标志物及治疗新靶点。