Spop与Pten共同缺失促进前列腺癌转移的分子机制研究

It is a critical step to identify the metastatic driver genes for the reduction of prostate cancer related mortality. The combined losses-of-function of Spop and Pten are frequently detected in prostate cancer samples; however, there is few mechanistic report on such synergism. We found that combined conditional knockout (cKO) of Spop and Pten promoted prostate cancer metastasis and increased mortality. Compared to Pten KO mice, the combined cKO mice developed micro-invasive prostate cancer much earlier, accompanied with reactive stroma. These data suggested that combined depletions of Spop and Pten induce prostate cancer invasion and activate tumor stroma, which may enhance metastasis reciprocally. In this proposal, we will address the hypothesis that induction of SOX4 by Spop and Pten co-depletions increases cancer cell invasion and induces reactive stroma, which coordinately promotes metastasis by using multidiscipline approaches including mouse genetics, biochemistry and molecular biology. This project will provide not only a new molecular mechanism of Spop and Pten co-deficiencies induced metastasis, but also a new paradigm for the co-evolution of cancer cells and tumor microenvironment.

鉴定转移性前列腺癌形成中重要驱动因子是降低前列腺癌致死率的关键一步。前列腺癌中存在一定比例的Spop与Pten的活性丢失，但是这两个分子事件是如何协同调控前列腺癌转移的机制尚未阐述。我们前期工作发现Spop敲除能显著提高Pten敲除鼠的前列腺癌转移和死亡率。Spop和Pten双敲除鼠的癌组织出现微小侵袭前列腺癌明显早于Pten敲除鼠并伴随活化的肿瘤间质。这提示了SPOP和PTEN的共同缺失促进前列腺癌细胞的自身转移外，还会活化肿瘤微环境协同促进前列腺癌转移。本申请拟结合使用小鼠模型、免疫组化和生化分子生物学等手段，探讨“SPOP和PTEN的共同功能缺失导致转录因子SOX4的表达上升，并通过其调控癌细胞的侵袭和诱导活化肿瘤间质，共同促进前列腺癌的转移”科学假说。本项目的完成不仅揭示SPOP和PTEN蛋白共同抑制前列腺癌转移的新的分子机制，而且将提供一个癌细胞和肿瘤微环境间共同演化的范例。

作为常见泌尿生殖系统肿瘤，前列腺癌发病率在我国呈显著增长趋势。相较于局限性前列腺癌，转移性前列腺癌病患的生存率仅为10%。因此，鉴定转移性前列腺癌形成中重要驱动因子是降低前列腺癌致死率的关键一步。前列腺癌中存在一定比例的SPOP与PTEN的活性丢失，但是这两个分子事件协同调控前列腺癌转移的机制未明。为此，本项目计划采用遗传工程小鼠模型、生物化学和分子细胞生物学等手段，验证SPOP和PTEN的共同功能缺失对于前列腺癌转移的作用并探究其下游关键的分子调控机制。. 本项目已完成：1、分别构建了小鼠前列腺上皮细胞中Spop和Pten共同敲除的遗传工程小鼠模型和SPOP和PTEN共同敲低的人前列腺癌细胞模型，并用这两种模型分别证实了SPOP和PTEN共同缺失能够协同促进前列腺癌转移的假说。2、我们采用基因表达谱分析、生物化学手段以及体内补救实验，验证了SPOP和PTEN共同敲低后能够协同提高前列腺癌中重要转移相关的转录因子SOX4的蛋白稳定性，进而促进前列腺癌细胞的侵袭和转移。. 总之，我们已按照研究计划顺利完成研究目标，相关的研究成果已发表SCI论文4篇，构建了模拟人类前列腺癌进展中重要分子事件的遗传工程小鼠模型，为未来潜在的药物筛选提供前期临床动物模型。