UTX缺失促进转移性去势抵抗前列腺癌形成的分子机制

Metastatic castration resistant prostate cancer (mCRPC) is a major issue for clinicians. A subset of cancer stem cells accounts for the recurrence of prostate cancer and mCRPC formation. Recent studies identified UTX, a histone H3K3 demethylase, as a frequent mutant gene in mCRPCs. However, how UTX regulates mCRPC formation remains elusive. We found that, though UTX ablation does not initiate prostate cancer, its loss promotes Pten deletion-induced prostate cancer and CRPC development, with early metastasis. UTX loss induces WNT pathway activation and increase of cancer cell stemness and invasion. Hence, we hypothesize that reduced UTX expression induces prostate cancer cell stemness through WNT signaling, which accounts for mCRPC formation. To address it, we plan 1) to characterize the in vivo role of UTX in promoting mCRPC development; 2) to prove the role of UTX in regulating cancer cell stemness; 3) to reveal the mechanism of UTX mediated WNT pathway activation; 4) confirm the clinical significance of UTX. Through this study, we will establish a new clinical relevant mCRPC mouse model; identify potential drug targets of UTX loss induced mCRPC.

转移性去势抵抗前列腺癌(mCRPC)是前列腺癌诊治的棘手临床问题。肿瘤干细胞是mCRPC形成的原因之一。作为mCRPC中高频突变基因，UTX如何参与mCRPC形成不清楚。虽然单敲除UTX不起始肿瘤，但是前列腺上皮细胞Pten和UTX双敲除小鼠比PTEN单敲除小鼠更早产生前列腺癌和转移灶，且去势手术后这种差异仍保持。另外，UTX缺失与WNT通路活化、肿瘤细胞干性和侵袭能力上升有关。因此我们推测在mCRPC的形成过程中 UTX失活通过调控WNT通路，改变肿瘤细胞干性，从而促进mCRPC形成。为此，我们拟1）体内证明UTX和Pten双丢失能促进mCRPC产生的进程；2）证明UTX参与调控前列腺癌细胞的干性维持；3）验证UTX介导WNT通路活化的分子机制；4）证实UTX的临床意义。预期通过本项研究可望建立新的前列腺癌小鼠模型，并剖析UTX在mCRPC形成中的分子机制，提供有效诊疗靶点。

作为前列腺癌诊治的棘手临床问题，转移性激素抵抗前列腺癌中组蛋白H3K27去甲基酶UTX的突变是常见的遗传改变之一，但是对于该基因是否参与前列腺癌发生发展过程不是很清晰明了。通过构建前列腺上皮细胞特异敲除UTX的小鼠模型，我们发现虽然仅仅UTX单独缺失不足以起始前列腺癌的发生，但是UTX失活可以显著促进抑癌基因Pten缺失产生的前列腺癌发展和转移。同时，在前列腺癌细胞中UTX的敲低亦可促进癌细胞侵袭转移的能力。通过进一步的表达谱、染色质免疫沉淀和GSEA等生物信息学分析，我们发现前列腺癌细胞中UTX缺失可激活前列腺癌细胞中炎症相关信号通路。在分子机制上，UTX的缺失会导致抑癌基因的增强子区域的组蛋白H3K4me1和H3K27ac的水平明显下调，提示了在前列腺癌细胞中，UTX作为组蛋白H3K27去甲基酶以外的功能。在临床前列腺癌样本中，我们也观察到了UTX在前列腺癌中表达下降的现象。综上所述，本课题采用体内和体外不同系统，在生化、细胞和动物等不同层次上都证实了前列腺癌中常见的突变基因UTX确实具有抑癌基因的作用。