不同Akt亚型在前列腺癌发生发展过程中的作用

PI3K/Akt pathway is one of the most frequently activated pathways in prostate cancer. Currently, there are multiple clinical trials aimed at assessing the efficacy of Akt inhibitors in cancer patients. However, cumulative reports suggested adverse effects in treatments with pan-Akt inhibitor, such as those for hyperglycemia and hyperinsulinemia. In previous study, we found that combined deletion of Akt1 and Akt2 caused weight loss, metabolism disorder, inflammation, followed by rapid mortality. And administration to wild-type mice of a pan-Akt inhibitor called MK2206 had similar results. Thus, it is imperative to understand the role of different Akt isoforms in cancer therapy. In this application, we propose to utilize the genetically engineered mouse models together with prostate cancer cell lines to elucidate the role of different Akt isoforms in mediating prostate cancer tumorigenesis and progression. In addition, tissue microarray including different stages of prostate cancer will be accessed to evaluate the clinical relevance of Akt isoforms expression and activity. This will provide new insights into drug development which targets Akt as an anticancer strategy.

我们前期研究发现Akt不同亚型在亚细胞分布或者组织分布上不尽相同，这导致它们在细胞水平和器官水平的功能有差别。基因敲除Akt1和Akt2或使用Akt抑制剂均导致小鼠体重下降、代谢紊乱和消化道病变。这种变化与Akt亚型间功能失衡有关。由于Pten/PI3K/Akt通路与前列腺癌的发生发展有密切关系，因此，我们推测不同Akt亚型的功能对于前列腺癌的病理过程及临床特征有不同的影响。本项目中，我们将应用不同Akt亚型基因敲除的小鼠来建立前列腺癌模型，观察不同的Akt亚型在前列腺癌发生发展乃至转移中的作用及机制；同时分析前列腺癌标本中不同Akt亚型与前列腺癌进展的相关性。这些研究将为针对Akt为靶点的肿瘤靶向药物的精准化设计提供理论依据。

本项目在“细胞信号转导与前列腺癌发生发展”框架下，开展如下课题：1.不同亚型Akt在前列腺癌发生发展中的作用。围绕不同亚型Akt在前列腺癌中的作用，利用免疫组化染色、细胞培养等实验，深入研究Akt通路在前列腺癌发生发展及药物治疗中的作用。研究发现Akt1主要在前列腺癌组织中；而Akt2存在于癌旁血管内皮细胞中，可能对前列腺癌的血管形成发挥作用；2.HK2在前列腺癌细胞代谢和增殖中的作用。在以往报道中，Akt能直接调控糖代谢关键酶HK2，而后者在肿瘤发生发展中有十分关键的作用。因此，本研究关注HK2的蛋白质翻译后修饰与其亚细胞定位的调控，深入探讨HK2在前列腺癌细胞增殖中的作用。研究发现HK2可被SUMO修饰，且鉴定出调控该修饰的去SUMO化酶SENP1。HK2去SUMO修饰后可与线粒体外膜VDAC1结合，从而促进前列腺癌细胞的增殖和肿瘤恶性转化。3. HOXD13通过抑制SMAD1转录调控前列腺癌转移。HOXD13在以往的报道中在发育中发挥重要调控作用，本部分课题围绕HOXD13在前列腺癌细胞上皮间质转化以及肿瘤转移中的作用，通过细胞分子实验、临床标本，阐述HOXD13通过调控SMAD1的转录对前列腺癌细胞的转移具有抑制作用。HOXD13可结合到SMAD1启动子区域从而抑制其转录，由此阻断BMP4诱导的前列腺癌细胞上皮间质转化。HOXD13因此对前列腺癌的转移具有抑制作用。本项目关注重要细胞信号转导在前列腺癌恶性转化、细胞代谢，以及肿瘤转移中的作用，为临床药物靶点的精细化设计提供理论依据，可作为临床前期的理论基础。