痰湿体质易发代谢综合征的中医病因病机分子特征研究

体质因素在疾病的形成、发展和转归中起着重要作用。前期临床流行病学调查发现，痰湿体质者是以肥胖、糖尿病、高血压、高脂血症等为综合表现的代谢综合征的高发人群，提示痰湿体质"津液不归正化，痰湿内蕴"的代谢机制可能是蕴生代谢综合征的共同土壤。据此提出：痰湿体质人群在未病状态时已具有代谢综合征相关的分子特征改变。尽管痰湿体质多为肥胖人，但与非痰湿体质肥胖人的代谢特征存在本质差别。通过设立肥胖痰湿，肥胖非痰湿和肥胖代谢综合征3个组，检验痰湿人群与代谢综合征相关的特征性分子基因表达、蛋白表达和信号分子磷酸化等方面的变化，并筛选出痰湿体质中发生特征性变化的基因，进一步研究启动子DNA甲基化等表观遗传学特征，以揭示这种特征性基因表达的调节机制。最终通过整合临床资料、分子通路和表观遗传等数据，证实痰湿体质者在未病状态下已出现代谢紊乱分子特征的倾向性改变，从微观角度揭示痰湿体质易发代谢综合征的中医病因病机。

体质因素在疾病的形成、发展和转归中起着重要作用。前期流调发现痰湿体质是代谢综合征的高发人群，那么微观上是否支持这一观点呢？因此提出痰湿体质人群在未病状态时已具有代谢综合征相关的分子特征改变的假说，并认为这一改变独立于肥胖因素之外。本项目首先进行了代谢生化指标的测定比较，发现在肥胖均等的情况下痰湿体质明显造成SBP、TC、FBG升高。进一步对109例肥胖人群进行痰湿体质判定和代谢指标诊断比较，发现痰湿体质可有效识别肥胖人群中的紊乱者；而非肥胖的痰湿体质人群，代谢紊乱发生率为33.3%，高于自然人群中的6.4%，OR=7.39，综合得出痰湿体质能够有效识别代谢紊乱人群的结论；第二步，进行了代谢经典分子（胰岛素抵抗、炎症高表达、应激相关分子）的测定，发现痰湿体质独立于肥胖之外造成胰岛素抵抗、炎症高表达、抗氧化能力降低和脂质氧化损伤、一氧化氮应激，但也发现脂肪细胞因子测定与肥胖差异不大，甚至肥胖脂肪因子表达更高，综合说明痰湿体质呈现代谢紊乱倾向，敏感指标为TNF-α、IL- 6、SOD、MDA、ox-LDL、NO、iNOS等，但脂肪细胞因子与肥胖因素更相关；第三步，进行了痰湿体质基因组学、蛋白组学描绘，并进行了表观遗传调控探索。发现，痰湿体质差异基因GO分析明显富集到与代谢紊乱相关的功能上，上调基因富集到血小板脱粒、 凝血、血管内皮细胞迁移等功能，下调基因富集到细胞内胆固醇运输、细胞内磷脂稳态、阻断脂肪分解、阻断巨噬细胞泡沫化、激活 IκB 激酶抑制剂等功能，pathway分析结果显示，痰湿体质可能存在胰岛素抵抗、PPAR 信号通路、脂肪酸延伸信号通路等经典代谢信号通路激活状态。差异蛋白GO分析富集到囊泡腔、胞质膜界囊泡腔、细胞质囊泡部分、血小板脱脱粒、TNF-α受体结合、TNF-α受体超家族结合，pathway富集到血小板脱粒、血小板活化、非整合膜的ECM相互作用、细胞外机制降解、黏着斑、PI3K-Akt通路。依据蛋白组学测定结果，推测痰湿体质人群可能呈现内皮功能障碍问题。依据蛋白水平测定结果及表达谱中差异显著的基因，结合临床事实，选择15个目标基因NFKB2、SOCS3、PPAR、STAT6、CD86、TNFRSF8、TAOK1、HPRT1、THBS1、CCL5、GAPDH、ICAM1、WASF2、IKBKB 和 SRGAP2，结果显示除NFKB2和TAOK1之外，均与