包载抗肿瘤药物的聚合物纳米胶粒与P-糖蛋白的相互作用研究

Cancer has been the main killer of human health. In medical treatment, the greatest difficulty encountered can be ascribed to drug resistance, which often gives rise to unfavorable effect of chemotherapy or even failure. Consequently, understanding the causes and mechanisms of the drug resistance resulting from tumor to chemotherapy drugs is of theoretical and practical significance. As studies indicate, P-glycoprotein in the cell membrane will pump drug out of the cell, causing tumor drug resistance. Polymer nanoparticles in recent years can be considered as a novel drug delivery system to inhibit the multidrug resistance. Currently, researches concerning the interaction among anti-cancer drug, polymer nanoparticles and P-glycoprotein have primarily focused on experimental results; however, work involving interaction mechanism and molecular modeling is rather scarce. Molecular simulation, which connects the theoretical and the experimental, is a strong supplement in providing detailed information in the micro scope that is hardly obtained from the actual experiments. This project aims at studying the interaction of anti-cancer drug, polymer nanoparticles and P-glycoprotein by molecular simulations. It attempts to explore interaction energy variation by changing the degree of polymerization of the polymer, substituent groups, and substituted position, revealing the relationship between structures of polymer carrier and multidrug resistance to inhibit tumor. Thus, our work will introduce new insights in search for polymer carrier design to multidrug resistance of tumor inhibition.

癌症是人类健康的头号杀手。药物治疗过程中碰到的最大困难是耐药性问题，往往会导致化疗效果不佳甚至失败。因此，了解肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性的原因和机制，具有重要的理论意义和现实意义。研究表明，细胞膜上的P-糖蛋白会将药物泵出细胞外，导致肿瘤耐药。聚合物纳米胶粒是近年出现的一种有抑制多药耐药性的新型药物递送系统。目前，关于抗癌药物、聚合物载体与P-糖蛋白之间相互作用的研究，主要是实验方面的工作，涉及相互作用机理和分子模拟方面的研究甚少。分子模拟是联系理论与实验之间的桥梁，是对实际实验的有力补充，其优势是可以为我们提供许多实际实验难以获得的微观信息。本项目采用分子模拟的方法研究抗癌药物、聚合物载体与P-糖蛋白之间的相互作用，通过改变聚合物聚合度、取代基团和取代位置，探究相互作用能的变化规律，揭示聚合物载体结构与抑制肿瘤多药耐药性之间的关系，为寻找抑制肿瘤多药耐药性的聚合物载体的设计提供新思路。

癌症是人类健康的头号杀手。药物治疗过程中碰到的最大困难是多药耐药性问题，往往会导致化疗效果不佳甚至失败。因此，了解肿瘤细胞对化疗药物产生多药耐药性的原因和机制，具有重要的理论意义和现实意义。细胞膜上的P-糖蛋白可以将药物泵出细胞外，导致肿瘤的多药耐药性。. 通过本项目的研究，我们对紫杉醇、阿霉素等药物与水杨酸接枝壳寡糖载体之间的相互作用，水溶液中水杨酸接枝壳寡糖自组装成胶粒的能力和亲水性聚合物载体对疏水性抗癌药物的包载作用，对紫杉醇、阿霉素等药物与P-糖蛋白之间的相互作用，以及肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性的原因和机制有了更深入的理解。也对P-糖蛋白与水杨酸接枝壳寡糖胶粒之间的相互作用，柔性的蛋白质与柔性的聚合物之间的柔性相互作用，聚合物载体结构特征与抑制肿瘤多药耐药性之间的关系有了更深层次的了解。. 综合研究结果，我们认识到，癌症病人化疗失败的重要原因之一是多药耐药性问题，而导致肿瘤细胞多药耐药性的主要原因是P-糖蛋白的“杂食性”（使其具有广谱的药物识别和外排能力），P-糖蛋白“杂食性”的内在原因是P-糖蛋白对药物分子的识别并非有特异性的“结合位点”，可能也不像文献推测的那样是一个、两个或多个结合位点，而很可能是一个“结合口袋”，这个“口袋”有比较大的柔性和疏水性相互作用，并有较强的自我调节、自我适应的能力。疏水性相互作用是以非特异性的范德华作用为主导，不是特异性较强的库伦作用，这样，P-糖蛋白就可以与各种不同的药物分子发生相互作用。于是如果能找到一种与P-糖蛋白结合稳定的药物分子，使之占据P-糖蛋白的大部分“结合口袋”，就有可能达到抑制其他药物与P-糖蛋白相结合的效果，从而抑制甚至逆转肿瘤细胞的多药耐药性。初步结果表明，环孢菌素A分子对P-糖蛋白与其他药物分子的结合有较明显的抑制作用。另一方面，水杨酸接枝壳寡糖作为可能的P-糖蛋白排药抑制材料与P-糖蛋白的NBD区有较强的相互作用，这种作用包括对P-糖蛋白结构稳定性的影响以及ATP结合域的封闭，可能是水杨酸接枝壳寡糖发挥P-糖蛋白抑制作用的重要原因，这些结果可以帮助我们更好地理解并设计载药系统，为寻找抑制或逆转肿瘤多药耐药性的聚合物载体的设计提供新的思路。