血小板在肝癌发生发展过程中的作用及机制

Hepatocellular carcinoma (HCC)is a kind of systemic diseases. Besides the liver, other organs of the body can be affected by HCC, and the pathology of these organs may contribute to HCC development. Understanting the interaction between liver and other organs during hepatocarcinogenesis critical for the identification of novel therapeutic targets for liver disease. Platelets are anucleate cells that are crucial mediators of haemostasis. Increasing evidence show that platelets are involved in the pathophysiology of several diseases, including inflammation and cancer.The production and destruction of platelets are tightly regulated by the liver,and platelets are in close association with many liver diseases, such as liver regeneration and chronic liver diseases. Platelet abnormality is often found in HCC patients, however, the relationship between platelet and HCC development and prognosis is unclearly. In this study, we will analyze clinical data of HCC　patients to clarify the correlation between platelets and clinical features of HCC. Then by using xenograft tumor model and DEN-induce tumorigenesis model, we are to determine the effects of antiplatlet agents on the development of HCC. Finally, we will use the co-culture model to study the mechanism how platelets are involved in HCC development. Our results will shed new light on the pathogenesis of HCC and help to find new targets for HCC prevention and treatment. Our study will also provide important preclinical data for the use of antiplatelet regimen in HCC prevention.

肝癌是一种全身性疾病，机体的其他器官可受到肝癌发生发展的影响，并可能影响肝癌的发生发展。血小板是机体凝血系统的重要成分，并且参与多种实体肿瘤的发生发展。血小板的生成、储存及破坏受到肝脏的调控，血小板功能异常与多种肝脏疾病如肝脏再生和慢性肝脏疾病的发生发展密切相关。肝癌患者常存在血小板数量及功能的异常，但血小板与肝癌发生发展的关系及与肝癌预后的关系尚不明确。本项目拟从肝癌患者的临床病理资料入手，首先明确血小板与肝癌临床病理资料及肝癌预后的关系；其次建立DEN诱导的小鼠肝癌模型和裸鼠皮下荷瘤模型，研究抑制血小板活化对肝癌发生发展的影响，同时检测相关信号分子的变化，探讨相关的分子机制；最后利用血小板与肝癌细胞系体外共培养体系，研究血小板影响肝癌发生发展的机制。本项目的研究结果将有助于深入理解肝癌的发生发展机制，寻找有效的肝癌防治靶点，对肝癌的治疗预防有重要意义。

原发性肝癌是全世界范围内第六大常见恶性肿瘤及男性第二大致死性肿瘤。深入研究肝癌微环境中肝癌细胞与间质细胞或间质成分间的相互作用，对寻找有效的肝癌防治靶点具有重要意义。血小板是机体凝血系统的主要成分，还参与了肿瘤发生发展的多个过程，在多种肿瘤的肿瘤微环境中也扮演重要角色。越来越多的证据显示血小板在肝脏的稳态维持以及多种肝脏疾病病理生理过程中起关键作用，但血小板在肝癌微环境中的作用和具体机制还有待进一步阐明。本项目综合利用肝癌患者临床资料、多种肝癌动物模型以及体外实验等，系统研究了血小板在肝癌微环境中的积聚情况，分析了其与肝癌患者的临床相关性，并研究了抑制血小板在肝癌微环境中的积聚对肝癌进展的影响及机制，证实了肝癌微环境中的血小板积聚在促进肝癌进展中的关键作用。通过本项目的研究，我们证实，肝癌患者外周血小板计数与肝癌患者的预后呈明显负相关。进一步的临床资料分析显示，肝癌微环境中浸润的血小板与肝癌患者预后也呈负相关。在小鼠肝癌模型中应用抗血小板药物或者血小板清除抗体可明显抑制肝癌细胞的生长。机制研究发现，血小板通过表面的P-selectin与肝癌细胞表面的PSGL-1相互作用，引起了肿瘤细胞内NF-κB/IL-6/STAT3信号通路的活化，促进了肝癌干细胞的扩增，从而促进了肝癌的生长。我们的研究还发现，应用抗P-selectin的抗体可明显阻断这一自分泌环路，从而抑制肝癌的生长。同时，靶向P-selectin对血小板正常的凝血功能无明显影响。因此，我们的研究阐明了肝癌微环境影响肝癌进展的一种新机制，为深入了解肝癌的发病机制提供了新的理论基础，并为肝癌的防治提供了一种新的安全有效的靶点。