人类胃癌发生及发展过程中两种Th17细胞的不同作用及机制

Hp associated chronic atrophic gastritis has been linked to the development of gastric cancer. The role of Th17 cells is controversial in tumor immunopathology. We propose a novel concept that there exist effector and inflammatory Th17 cell subsets in human gastric cancer, and these subsets differentially impact tumor immunopathology. This concept will help reconcile the controversies in Th17 cell biology. The cytokine profile of Th17 cells in the tumor microenvironment is one of the crucial factors controlling tumor immunity and carcinogenesis/tumor progression. In this application we focus on Th17 subsets in human gastric cancer microenvironment. We have primarily identified two Th17 subsets, effector Th17 and inflammatory Th17, and their potential interaction with tumor/tumor stem cells. We will systemically dissect the phenotype, functional features and clinical relevance of Th17 subsets in patients with gastric cancer, and further illuminate the molecular mechanisms determining the fate of Th17 subsets at genetic, molecular and clinical levels. Our ultimate goal is to establish potent long term, anti-tumor immunity and tumor eradiation.

幽门螺杆菌感染引发的慢性萎缩性胃炎促进胃癌肿瘤干细胞发展为胃癌。申请者前期研究证实：慢性炎症与肿瘤的微环境中存在较高比例的Th17细胞，但目前尚无研究阐明Th17细胞在人类胃癌发生及发展过程中的具体作用和机制。申请者预实验结果提示：1.胃癌中存在促炎性Th17细胞（iTh17），主要分泌IL-22，能促进慢性炎症及肿瘤发生；同时存在效应性Th17细胞（eTh17），主要分泌IFN-γ，能抑制肿瘤的发展。2.iTh17所分泌的IL-17和IL-22协同作用，能增强胃癌肿瘤干细胞的成瘤能力，并激活细胞内STAT3通路。因此，本项目拟证明：1.人类胃癌组织中eTh17具有抑癌作用和"长寿细胞"特性；2.iTh17能通过激活STAT3通路促进胃癌肿瘤干细胞发展为胃癌。本项目将揭示人类胃癌发生及发展过程中两种Th17细胞的不同作用和机制，并为今后设计相应的治疗方案提供理论依据。

根据最新文献报道，胃癌、结直肠癌、肝癌在我国每年新发肿瘤病例中发病率排在所有肿瘤类型中的第2、4、3位，对患者的生命健康产生严重威胁，对全社会的医疗健康投入产生极重的负担。而关于相关的消化系统肿瘤发生发展的基础研究主要围绕在肿瘤干细胞、原癌基因异常激活、肿瘤微环境、肿瘤免疫逃逸等领域。在本基金的支持下，本课题组发现了1.大网膜脂肪细胞在与胃癌细胞形成的肿瘤微环境中分泌油酸，通过转运入胃癌细胞，激活胃癌细胞内PI3K-AKT-MMP2信号通路，促进了胃癌细胞的侵袭能力，为临床上胃癌倾向于向大网膜转移提出了新的机制解释 2. miRNA-101/CtBP2 通路调控KLRG1基因在记忆性T细胞上的表达，从而影响了记忆性T细胞的抗肿瘤效应，为记忆性T细胞的肿瘤免疫功能的调控提出了新的理论。3.提出肝癌细胞通过CD24-Siglec-10受体配体相互作用干扰自然杀伤细胞肿瘤免疫功能的理论，为肝癌细胞的免疫逃逸做出新的解释。4.腹部手术术后，炎性因子IL-17、TGF-β相互影响参与局部术后短期及长期的粘连形成。以上的发现均发表在SCI收录的高影响因子国际期刊上，以此为基础，我们对于消化道常见肿瘤如胃癌、结直肠癌、肝癌的发生发展从肿瘤微环境、免疫逃逸、原癌基因激活等方面提出了若干新的理论解释，并为后续的临床肿瘤免疫治疗方式的发展提供了理论支持。