前列腺癌雄激素信号抑制剂PCARI-15作用机制的研究

前列腺癌是老年男性最常见的恶性肿瘤之一，最终大多患者会进展为激素非依赖期，该期常规的化疗、放疗和激素治疗疗效都非常差，因此开发新型前列腺癌治疗药物非常重要。我们在传统中药中分离出了单体化合物PCARI-15，该化合物可以降低雄激素受体（AR）蛋白水平，抑制雄激素受体进入细胞核；能够明显抑制前列腺癌细胞的生长（IC50 8.1μmol/L），导致细胞周期阻滞；对前列腺癌裸鼠移植瘤动物模型有明显的肿瘤生长抑制效应（IC50 40.8mg/Kg）。但PCARI-15能否抑制雄激素非依赖前列腺癌的生长及其降低AR蛋白水平的分子机制并不清楚。本课题拟在前期工作基础上进一步对PCARI-15降低雄激素受体蛋白水平的分子机理和对激素非依赖性前列腺癌动物模型的作用进行深入研究，以期发现新的前列腺癌治疗药物。

相当一部分前列腺癌经过激素疗法治疗后发展成为激素非依赖型前列腺癌，从而对治疗不敏感，需要开发新的有效药物。我们对植物分离出来的单体化合物进行了前列腺癌治疗效果的筛选，发现其中一种化合物PCARI-15能够明显抑制前列腺癌细胞的增生，本课题对该化合物的效应和作用机制进行了研究。首先我们人工合成了PCARI-15，并对其进行了药理研究，其最大耐受量超过360mg/Kg，在体内口服和静注后血药浓度均在10min达到高峰，半衰期约2小时。PCARI在体内腹腔注射后出现药物析出，主要是由于药物水溶性低所致，今后的研究中应当进行改构增加水溶性。在体外，我们发现PCARI-15能够明显降低雄激素受体蛋白水平，但不影响其转录水平；PCARI-15可以抑制AR在雄激素刺激后的入核；PCARI-15可以明显抑制AR激活PSA启动子的活性；PCARI-15能够促进AR蛋白通过蛋白酶体途径降解，但并非通过激活AKT实现；PCARI-15能促进AR与HSP90结合；PCARI-15能够通过诱导p21表达导致前列腺癌细胞周期阻滞。