核糖体S6蛋白激酶RSK4在胃腺癌的发病中的机理研究

Gastric carcinoma account for one of the most common cancer in China. Due to the undefined molecular mechanisms of pathogenesis, the treatment of advanced gastric carcinoma still do not have satisfied efficacy. Ribosomal S6 kinase 4 is homolog to the RSK kinase family, which is closely associated with cell proliferation. In the previous study, we have found that the mRNA and protein level of Ribosomal S6 kinase 4 (RSK4) in the gastric adenocarcinoma tissue was higher than their normal counterpart by PCR and immunohistochemistry. The three years follow up data showed that the patients with higher level of RSK4 expression in the tumor tissue had worse survival rate. These data indicates that the expression of RSK4 is closely associated with the pathogenesis and progression of gastric adenocarcinoma. In this project, we will investigate the mechanism of RSK4 upregulation in tumor tissues, the relationship of RSK4 with the proliferation and invasion of gastric adenocarcinoma, and the role of RSK4 in the pathogenesis and progression of gastric adenocarcinoma by using methods of Pathology and molecular biology.

胃癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，其发病机制并不明确，进展期肿瘤的治疗方法效果不理想，因其发病机制研究仍不清楚。核糖体S6蛋白激酶RSK4（RSK4）属于RSK家族，可以磷酸化40S核糖体亚单位的S6蛋白，具有促进某些mRNA的翻译、调节细胞的生长和增殖的功能。我们在前期研究中发现RSK4 mRNA和蛋白水平在胃腺癌肿瘤组织中的表达较癌旁组织高，高表达RSK4的胃腺癌患者的预后较低表达者差，表明RSK4与胃腺癌的发生和发展关系密切。本课题拟利用病理学和分子生物学的方法，检测RSK4在胃癌癌前病变到胃癌进展过程中的表达情况，研究RSK4在肿瘤细胞中表达增高的机理，观察RSK4的表达对肿瘤细胞的生长、侵袭的影响，进一步探明RSK4的表达与胃腺癌发生和侵袭的关系、作用于RSK4的上游和下游分子及它们之间的相互关系，为胃腺癌的治疗和预后判断提供依据。

食管鳞癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，其发病机制并不明确，进展期肿瘤的治疗方法效果不理想，因其发病机制研究仍不清楚。核糖体S6 蛋白激酶4 (RSK4) 属于RSK家族，可以磷酸化40S核糖体亚单位的 S6 蛋白，广泛参与多种生命活动，包括调节基因转录、参与细胞周期调控、促进细胞增殖和分化、调节细胞生存和凋亡以及肿瘤的发生发展等。p63是一个与p53同源的新基因，其转录本之一的ΔNp63能通过其保守的DNA结合域与DNA位点竞争结合，或者直接与p53结合使其失去活性，从而发挥其抑制细胞凋亡的作用，在多种肿瘤的发生发展中发挥了重要作用。.我们的研究发现：（1）ΔNp63与RSK4在食管鳞癌的表达具有较强的一致性。（2）RSK4在发生淋巴结转移的食管鳞癌中高表达，ΔNp63、RSK4表达阳性者预后较差， RSK4是独立的预后指标。（3）食管鳞癌组织中的RSK4和ΔNp63较正常食管上皮组织表达水平明显升高。（4）ΔNp63能够转录调控RSK4的表达。（5）RSK4能够促进体外及小鼠体内食管鳞癌细胞系的侵袭和迁移能力。（6）敲低RSK4可减弱ΔNp63调控的食管鳞癌细胞系侵袭和迁移能力，可能通过降低GSK-3β的磷酸化水平进而抑制β-catenin信号通路的激活发挥作用。.我们的研究进一步探明了RSK4的表达与食管鳞癌发生和侵袭的关系及蕴藏其中的分子机制，揭示了食管鳞癌中ΔNp63对RSK4的转录调控作用对肿瘤增殖侵袭迁移能力及预后的影响，为研究食管鳞癌的发病机理及临床诊断治疗提供了新的理论基础。