纳米银通过改变遗传信息稳定性影响红系前体细胞分化成熟的机理研究

Nano-silver is one of the most widely used nano-products. Previous studies have demonstrated that nano-silver exposure to various cells leads to adverse effects. The current understanding about the toxicity and associated mechanisms with exposure to nano-silver is limited, particularly about the location in nucleus and the influence on DNA molecules, DNA methylation and histone modifications. In the current proposal, we aim to closely investigate the effect on the stability of genetic and epigenetic information in erythroid progenitor cells exposed to nano-silver with various size, shape and surface properties, and reveal the related mechanisms as follows. a) To discover the crucial physicochemical properties which determine the distribution of nano-silver in nucleus. b) To investigate the mechanisms by which physicochemical properties of nano-silver influence the damage of DNA. c) To embark on the mechanism of nano-silver influence the modification of DNA methylation. d) To illustrate the ways in which nano-silver affect histone modifications. On this basic, we delineate the adverse effects on differentiation of erythroid progenitors following the changes of hereditary information induced by nano-silver. Overall, this proposal would subserve discovering the crucial physicochemical properties of nano-silver which influence the transmission stability of hereditary information, and understanding of nano-silver’s potential hereditary toxicity.

纳米银是目前应用最广泛的纳米材料之一。研究表明纳米银暴露对多种类型细胞产生毒性作用。目前对纳米银的毒性效应及其分子作用机制仍不清楚，尤其是对纳米银在细胞核中的定位、对DNA分子的影响、对DNA甲基化修饰和染色体组蛋白修饰的影响亟待深入研究。本项目拟以红系前体细胞为模型，选择不同尺寸、形貌和表面修饰的纳米银，揭示纳米银损伤遗传信息和表观遗传信息稳定性的分子机理：（1）决定纳米银在细胞核等亚细胞分布的关键理化性质；（2）纳米银的理化性质影响其产生DNA损伤的机制；（3）纳米银影响DNA甲基化修饰的分子机理；（4）纳米银影响染色体组蛋白甲基化修饰的分子生物学基础。在此基础上，进一步揭示遗传与表观遗传信息改变所伴随的红系前体细胞分化与功能的变化。本项目的研究工作对于明确纳米银影响遗传信息传递稳定性的理化性质、识别纳米银潜在的遗传毒性有重要价值。

纳米银是目前应用最广泛的人工纳米材料之一。由于其独特的物理化学性质和广谱的抗菌活性，纳米银已广泛应用于材料生产、生物医药和日常用品中。纳米银的大量生产和使用将导致其在生产、运输、使用和排放等环节释放入环境， 其潜在的环境与健康风险已日益受到关注。然而，目前对纳米银的毒性效应及其分子作用机制仍不清楚。本课题阐释了纳米银在低剂量暴露水平下的细胞毒性效应和毒性机制，揭示了纳米颗粒改变遗传信息传递稳定性的分子基础。本课题发现，纳米银对生物体的毒性作用具有明显的剂量依赖性。高剂量的纳米银通常伴随生物体的死亡，而低剂量的纳米银则可以干扰生物体的平衡状态，引发炎症反应和组织器官损伤。高、低剂量的纳米银引发毒性效应的分子机制也不完全相同。前者主要诱发ROS的产生和氧化损伤，导致细胞形态异常和死亡；后者可以干扰细胞内生物分子的功能及其介导的信号转导，引发细胞功能障碍。考虑到纳米银的环境低剂量暴露特点，有关纳米银影响遗传信息稳定性的研究需要更多地关注低剂量条件下的毒性效应和生物学过程。为了进一步明确纳米银暴露对红系前体细胞中遗传信息稳定性的影响是否依赖于纳米材料自身的理化性质，本课题又选择不同尺寸和不同化学组成的纳米材料量子点为对象，研究其在低剂量暴露水平下对遗传信息传递过程的影响。研究发现量子点可以进入胚胎红系前体细胞并抑制RNA聚合酶的转录效应，从而降低细胞内血红蛋白RNA的合成，导致红系前体细胞分化障碍。本课题的开展为有效预防和识别纳米银的生物安全性和健康效应提供科学依据和技术支持。