PrLZ调节雄激素非依赖AR信号通路在前列腺癌进展中的作用研究

前列腺癌(PCa)，尤其是激素非依赖性前列腺癌(CRPC)已经成为威胁我国老年男性健康的重要疾病。不依赖雄激素的AR持续活化被认为可能是CRPC发生发展的重要分子机制。AR的磷酸化和泛素化调节是不依赖雄激素的AR持续活化的关键调节机制。PrLZ是新近发现的前列腺特异、可促进PCa进展的新基因。我们的前期研究证实：PrLZ在不依赖雄激素的条件下可减少AR蛋白降解、增强AR的转录活性，但其调节的具体分子通路还不清楚。本项目拟应用前列腺癌细胞模型、PrLZ和AR基因敲除的Pten+/-/Nkx3.1+/- 或TRAMP前列腺癌小鼠模型，探讨PrLZ调节AR磷酸化和泛素化对CRPC进展的影响，进一步观察特异性降解AR-PrLZ复合物抑制CRPC进展的可行性，为揭示与CRPC进展相关的新分子机制奠定理论和实验基础。本课题的成功实施有望为治疗CRPC提供新的分子靶点，具有重要的科学意义和应用价值。

我国前列腺癌初诊患者中，有大约60-70%的患者为转移性前列腺癌，大多数患者经内分泌治疗后，经过平均2年的时间最终进展到去势抵抗性前列腺癌，化疗是内分泌治疗失败后有一种有效的方式，但最终耐药。围绕课题启动设定的既定目标，对于非依赖雄激素信号通路异常激活AR介导前列腺癌进展的研究方面取得了以下重要进展。1. 阐明AR和PrLZ之间存在正反馈调节关系，而这种调节进一步可以促进去势抵抗性前列腺癌进展，靶向这个调控环路，可以抑制前列腺癌进展。2. 证实PrLZ可以促进前列腺癌发生上皮间质转化，主要是通过调控TGF-β1/p-smad2信号通路所调控的miR-200家族机制来完成的，为我们以后转移性前列腺癌的治疗提供新的靶点。3. 化疗抵抗是晚期前列腺癌患者治疗失败的重要难题之一，而细胞自噬参与了多种肿瘤的治疗抵抗。细胞自噬是一种细胞内降解通路，能够将细胞内受损的细胞器和衰老蛋白运至溶酶体，并发生降解，从而维持内环境的稳态。我们的研究发现PrLZ这一前列腺癌特异性基因抑制自噬发生，是前列腺化疗抵抗的重要原因之一。其可以作为一个潜在的化疗增敏的治疗靶点。经过5年的研究，基本完成了既定研究计划，发表包括Cancer Res等8篇SCI论文，培养国家青年长江1人，博士研究生5人，硕士研究生3人，获得国家科技进步1等奖1项。