催化不对称 aza-Claisen 重排反应研究

The Claisen rearrangement and its variants proceed via highly ordered cyclic transition states resulting in excellent chirality transfer from starting material to product. By forming a new carbon-carbon bond, these transformations concomitantly generate up to two new stereocenters, especially the all-carbon quaternary stereocenters. Therefore, Claisen rearrangement and its variants are extremely valuable for the construction of intricate molecular structures, and have been directly applied to the synthesis of complex structural motifs found within important natural products and pharmaceutical targets. Although several approaches using chiral auxiliaries and stoichiometric promoters have been successful, the development of catalytic asymmetric Claisen rearrangement has been a challenge and yet powerful. This research proposal describes a conceptually novel approach to harness the full synthetic utility of the Claisen rearrangement by developing the organocatalytic asymmetric aza-Claisen rearrangement. Chiral amines could be used to directly combined two starting materials via N-ally-enammonium formation and subsequent [3,3] sigmatropic rearrangement to afford the formal Claisen rearrangement product. The investigation of this aza-Claisen rearrangement shall examine its scope, limitation and extendibility including accessing all-carbon quaternary stereocenters with complete control of diastereoselectivity and enantioselectivity, which represents a major breakthrough in the field of asymmetric catalysis.

Claisen重排及其变体是有机合成中生成新的碳-碳键并同时建立新的连续的手性中心，特别是全碳取代的手性中心的最高效方法之一。因此类方法为复杂分子的合成提供了强大的工具，常被应用于重要的天然产物和药物分子中极具挑战性的结构单元的构筑。但是催化的对映选择性Claisen重排难于实现，鲜有文献报道。本项目拟发展一种新的催化策略，即采用手性胺与两种反应底物反应生成季铵离子中间体并随后发生[3,3]σ迁移的有机催化对映选择性aza-Claisen重排（3-aza-Cope重排），以期通过这一新策略拓展Claisen重排在有机合成中解决复杂化合物合成的实用性问题。本项目的实现将是有机催化研究中的一个重要突破。

本项目拟发展的基于手性有机胺催化的对映选择性阳离子型aza-Claisen重排反应。在研究工作中探索了以饱和醛和活泼烯丙基化合物通过有机胺催化的生成α,β-取代- γ,δ-不饱和醛的阳离子型aza-Claisen重排多种模型反应。尽管经过各种尝试，我们发现二级胺的烯丙基化始终为其主要转化途径, 而非与醛缩合后生成烯胺进而发生N-烯丙基化。另外，在亚当量和催化量二级胺存在的条件下, 也观察到二级胺催化的醛底物自身直接羟醛加成和脱水缩合生成 β-羟基醛与α,β-不饱和醛副产物, 以及它们的进一步衍生物。这些问题使目标反应体系复杂而难以实现。因此, 我们开展了其他类型相关合成方法学的研究。 . 在对石松生物碱天然产物 lycodine 及其不对称二聚体 complanadine A 的全合成探索中，受到其多取代吡啶结构的启发，我们提出了对 N-取代的吡啶盐的 C2 位进行亲核加成将其反转为富电子的二烯胺进而捕获亲电试剂从而高区域选择性地生成 C3-取代的吡啶衍生物的合成方法。
我们发现了1-(N-乙基-4-甲氧基苯甲酰胺基)吡啶盐在缩醛胺存在下,可以实现 C2-位的二级胺加成,进而选择性在C5-位与亚胺发生 Mannich 型的 C-C 键生成反应, 而后加入锌粉还原切断 N-N 键, 最终获得3-氨甲基吡啶衍生物。这一过程首次实现了一种无痕的吡啶 umpolung C3-H选择性官能化。我们对这一反应的底物适用范围进行了考察；通过设计特殊底物和对反应中间体的分离提出了这一无痕的吡啶umpolung C3-H选择性官能化反应的机理。. 对比当前已见于文献报道的国内外关于吡啶选择性C-H官能化方法, 可以发现这一领域中尚未见有机催化的C-H官能化方法以及其在天然产物合成中应用的相关研究。我们发现的1-(N-烷基酰胺基)吡啶盐的 umploung 活化为发展吡啶 C3-H 选择性官能化提供了新途径。在优化方法的基础上, 我们通过1-(N-烷基酰胺基)吡啶盐的umpolung 活化、分子内Mannich环化、与烯醇衍生物的分子内氧化偶联，以及分子间对N-取代吡啶盐的加成为关键步骤，开展了对石松生物碱 lycopodine, complanadine A 和 lycopladine A的简洁全合成研究。