手性螺环硫代物催化的不对称三氟甲硫基化/半片呐醇重排反应的研究

Owing to its strong electronegativity and greatly high lipophilicity, the compounds containing trifluoromethylthio group play an important role in pharmaceutical, agrochemicals and materials. Although optically pure compounds containing trifluoromethylthio group have numerous advantages in drug discovery, to date, few examples for the enantioselective introduction of the SCF3 are reported. In particular, only one example on enantioselective trifluoromethylthiolation of olefin has been documented. The reason is attributed to the lack of new catalyst and suitable catalytic system for the construction of chiral SCF3-containing molecules. Therefore, the development of new methods for the preparation of chiral compounds containing trifluoromethylthio group is highly desirable and has important scientific significance and application value. . Semipinacol rearrangement of allylic alcohols has been proven to be one of the highly efficient methods for the construction of quaternary carbon centers. Moreover, semipinacol rearrangment has been widely applied to the synthesis of natural products and medicinally relevant molecules. Based on the features of trifluoromethylthiolation of alkenes and semipinacol rearrangement, we design a novel bifunctional spirocyclic sulfide to realize enantioselective tandem trifluoromethylthiolation/semipinacol rearrangement of allylic alcohols in this project. Chiral α-quaternary β- trifluoromethylthio carbonyl compounds will be constructed effectively, which can provide sufficient material for further drug discovery.

三氟甲硫基化合物由于具有较强的吸电子性及极高的亲脂性，因此它在医药、农药以及材料等领域发挥着重要的作用。虽然手性三氟甲硫基化合物在新药发现方面将发挥更大的优势，但直到现在，构建手性三氟甲硫基化合物的方法还很少，尤其是运用对映选择性的烯烃三氟甲硫化反应来构建手性三氟甲硫基化合物仅有一例报道。究其原因是因为缺乏新的催化剂及合适的催化体系。因此，发展新的催化剂及合适的催化体系来实现高效合成手性三氟甲硫基化合物具有重要的科学意义和应用价值。. 半片呐醇重排反应作为构筑季碳结构单元的有效方法之一，已经成功地被应用在很多重要活性的天然产物和药物分子的合成中。本项目根据烯烃的三氟甲硫基化反应及半片呐醇重排反应的特点，设计了新颖的手性螺环硫代物来实现不对称三氟甲硫基化/半片呐醇重排串联反应，该方法能够简洁高效合成手性 α-季碳 β-三氟甲硫基羰基化合物，为后期的新药筛选提供物质基础。

在基金的支持下，我们实现了路易斯酸促进的两类烯丙醇底物的三氟甲硫基化/半片呐醇重排反应，探索了其不对称催化形式，高效合成两类α-季碳-β-三氟甲硫基羰基化合物，完成了基金的预期目标。同时，我们发展了手性路易斯碱/手性布朗斯特酸共催化不对称的硫芳基化/半片呐醇重排反应，首次实现了1,1-二取代烯烃和三取代烯烃的高对映选择性的硫芳基化反应。我们还首次合成了一类基于双苯磺酰亚胺骨架的新型硫氰基试剂，并将其用于硫氰基化/半片呐醇重排反应。结合电催化反应，我们实现了磺酰基化/半片呐醇重排反应和三氟甲基化/半片呐醇重排反应，高效构筑两类不同的全碳季碳中心。近期，我们又实现了碱促进的三氟甲硫基化/[2,3]-重排反应，高效合成了一系列烯丙基三氟甲基亚砜和联烯亚砜。除了实现一系列重排反应外，我们还实现了路易斯碱催化的硫芳基化/内酯化反应以及路易斯酸催化的硫氰基化/内脂化反应，高效合成了含立体中心的硫芳基化合物，硫氰基化合物。而且，我们将发展的合成方法学用于天然产物(-)-herbertene和 (R)-dodecan-4-olide的全合成以及天然产物(-)-nicotlatone B, (-)-galbacin, (+)-ricciocarpin A, galanthamine 和 crinamine的形式合成，展示了我们发展的合成方法学在天然产物及药物分子中的合成应用。另外，我们还合成了两类基于BINOL和SPINOL骨架的新型含硫或者硒的催化剂，实现了预期目标中发展新型螺环催化剂的目标；同时也合成三类新型的亲电型硫化合物试剂包括硫氰基试剂，硫芳基试剂和硫烷基试剂，这些新试剂和新催化剂已经成功用于一些新反应中。